Рекомендации:

Ваш пациент - на клозапине, нашем наиболее действенном средстве при шизофрении, а уровень восстановления до сих пор недостаточен. Мы предлагаем несколько шагов по оптимизации результатов лечения лепонексом (clozapine, азалептин). Мы предполагаем, что пациент уже получает лепонекс (clozapine). Это подразумевает, что пациент получил по меньшей мере два адекватных курса других нейролептиков, результат которых оказался неудовлетворительным. Однако может случиться и так, что пациент начал лечение с лепонекса (clozapine). И для этой группы больных допустимы следующие шаги оптимизации лечения, но вариант с предшествовавшими двумя курсами будет рассмотрена раньше. Такая тактика лечения более эффективна и безопасна для пациента. Если Вы захотите вернуться к лечению нейролептиками нового поколения, щелкните здесь.

Ниже изложена наша последовательная тактика преодоления резистентности к лепонексу (clozapine). Более полный разбор возможностей на этом этапе лечения изложен в обзоре Buckley et al.¹, однако, авторы не предлагают конкретной последовательности действий.

1. Повысьте уровень клозапина (НО НЕ клозапина + норклозапина) в сыворотке крови до 350 нг/мл и выше, если позволяют побочные явления, повысьте дозу до максимальной - 900 мг в сутки при необходимости.² (Отметим, что исследования, установившие этот уровень в плазме крови измеряли уровень только самого лепонекса, и не учитывали уровень его метаболита - норклозапина. Некоторые лаборатории способны предоставить Вам информацию об уровнях обоих веществ, однако уровень второго компонента Вам не с чем сравнить. Исследования ранних 90-х² показали, что оценка обоих уровней мало что добавляет в обосновании объяснения резистентности пациента).

Если Вы намерены превысить дозу 600 мг/сут, производители рекомендуют динамический контроль ЭЭГ, а при отклонениях - прием антиконвульсантов, например вальпроата, для профилактики судорожных припадков. Уровни клозапина в крови выше 350 нг/мл связаны с повышенным риском припадков, сонливостью, замедлением ритмов ЭЭГ³. Около 6% пациентов в одном из исследований,³ не достигают уровня 350, несмотря на суточный прием 900 мг. Курение может быть одним из факторов этого вследствие стимуляции никотином цитохрома P450 1A2, фактора метаболизма клозапина.

Ряд исследований показал, что некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно fluvoxamine, вследствие его способности подавлять активность P450 1A2, может дополнять клозапин, чтобы повысить уровень его в крови и снизить принимаемую дозу клозапина с достижением уровня в крови выше 350 нг/мл. (1b) Например, доза 100 мг сlozapine плюс 50 мг fluvoxamine повышает у 2/3 пациентов уровень клозапина в крови до 350 нг/мл и выше. Много курящие, опять таки попадают в группу пациентов, у которой невозможно достичь лечебных концентраций в крови на этой комбинации препаратов [4]. Влияние этой комбинации на терапевтический результат не совсем отчетливо. Некоторые исследования показывают повышение эффективности, а некоторые - несомненное снижение эффективности клозапина. У двоих пациентов отмечены экстрапирамидные явления на этой комбинации. Однако цена лечения этой комбинацией препаратов снижается [4]. Небольшие преимущества и побочные явления этого подхода предполагают необходимость его дальнейшего изучения.

2. Обсессивно-компульсивные симптомы могут стимулироваться или вызываться во время лечения клозапином и приводить к нежелательным результатам лечения. Если в лечении этих или других тревожных и депрессивных симптомов применяются серотонин-эргические антидепрессанты, обязательно имейте в виду, что уровень clozapine в крови может повыситься на 1000% и более, в зависимости от применяемого серотонин-эргического антидепрессанта. (См. Centorrino F et al. Am J Psychiatry 1996;153:820-822) Fluvoxamine вызывает самые значительные повышения, как упоминалось выше. Clomipramine тоже считается действенным при обсессивно-компульсивных симптомах, однако, следите за синергизмом побочных эффектов, например, блокадой альфа ритма, антихолинергическим действием, кардиотоксичностью, повышением массы тела.

3. Некоторые воодушевляющие публикации сообщают, что risperidone (рисполепт) может быть добавлен к лепонексу (clozapine), и показывает повышенную эффективность при приемлемом уровне безопасности [5]. (Цена, конечно, будет очень высокой!) Теоретически это выглядит очень привлекательным, т.к. risperidone добавляет фармакокинетику важным действием на рецепторы, которое у clozapine считается слабым (блокада D2) без нарушения несомненно желаемого высокого отношения 5HT2/D2, свойственного действию clozapine. К сожалению, risperidone показал свою низкую эффективность у тех пациентов, у которых до этого уровень клозапина в крови искусственно повышался до 350 нг/мл [6]. Может оказаться полезным добавлять risperidone тем пациентам, у которых не происходит повышения уровня clozapine в крови до 350 нг/мл с наращиванием дозы при приеме внутрь. Помните, опубликован один случай нарушения ритма сердца при этой комбинации препаратов, по типу желудочковых эктопических экстрасистол [7]. Появляются и новые сообщения о дополнении лечения азалептином другими антипсихотиками, например, серия из 11 пациентов, которым дополнительно назначали зипразидон [7а]. В этой группе пациентов удавалось снизить дозу азалептина с 855 до 459 мг/сут и получить улучшение как негативной, так и позитивной симптоматики (правда, психометрия не применялась). Однако трактовка достигнутых результатов остается не однозначной.

4. В общем ведение пациентов на лепонексе (clozapine) плюс типичный нейролептик в низкой дозе достаточно действенно. Многие клиницисты отмечали, что при переводе пациентов с типичного нейролептика на clozapine, трудно избежать потерь в терапевтических достижениях, при очевидных достоинствах clozapine. Это предполагает дополнительное назначение прежнего нейролептика. Loxitane - один из нейролептиков, эффективных в подобной ситуации. (8)

5. Недавно опубликованы результаты добавления lamotrigine (Ламотриджин) у 6 пациентов, которые впечатляют на дозах от 125 мг до 250 мг в сутки. Предполагаемый механизм - ингибиция высвобождения глютамина. (9) К сожалению публикаций о повторении этого заслуживающего внимания опыта нет. Выглядят убедительными результаты терапевтического действия на резидуальную позитивную симтоматику дополнение лечения топираматом, о чем сообщается в том же исследовании ламотригина. Кроме того он значительно тормозил рост массы тела. Одна публикация заставляет воздержаться от оптимизма в отношении сочетания lamotrigine и азалептина [10].

6. Будьте осторожны, меняя лечение лепонексом (clozapine) на другое: восстановление симптоматики, вспышка психотической симптоматики, которая иногда более устойчива к терапии, чем в предыдущий период психоза составляет существенный риск. (10) Это будет "сверхчувствительный" психоз, который необходимо вести с добавлением антиконвульсантов, таких как вальпроат, клоназепам. (11)

7. ЭCT возможна для пациентов, резистентных к нейролептикам. Эксперты предполагают, что ЭCT заслуживает большего внимания, особенно при первой вспышке у молодых пациентов, с возбуждением, кататонией, выраженной позитивной симптоматикой, при шизоаффективном психозе.(12) Новое поколение нейролептиков снизило интерес к ЭСТ. Однако есть сообщение о применении типичных нейролептиков в сочетании и ЭСТ, которая привела к хорошим резульутам (14). Часто пациенты при лечении нейролептиками затрудняют лечение спонтанными эпилептиформными приступами, периодами подъема АД. В таких случаях ЭСТ кажется наиболее приемлемым способом лечения, как показано в опубликованной серии наблюдений в 9 человек, в 1995 году (15).

Рекомендация #101