Начните курс Лепонекса.
Возможно лучшим предиктором хорошего выхода из психоза на лепонексе являются побочные эффекты (паркинсонизм, акатизия и др.) при лечении нейролептиками стандартной, типичной группы.¹ Лучше поддается лечению лепонексом параноидная шизофрения.
Худшие результаты лечения показывают больные с ранним манифестом шизофрении и больные женского пола.
Обычно Лепонекс (Clozapine) начинают с дозы 12.5 мг один или два раза в сутки, а затем увеличивают на 25-50 мг/сут, не более, до достижения средней терапевтической дозы, которая составляет 300 мг в Европе и 450 мг в США. Более детальные указания по лечению лепонексом содержатся в психиатрических руководствах и справочниках.² Последний обзор на эту тему сделан проф. Lieberman'ом.³
Для подбора дозы лепонекса еще очень редко применяют определение его в плазме крови, хотя это может быть полезным при выяснении причин, отчего пациент толерантен к лепонексу (высок или низок уровень клозапина в крови). Постарайтесь достигнуть уровня клозапина в сыворотке крови выше 350 нг/мл (но не клозапина плюс норклозапина), если позволяет клиническая картина (побочные действия). Продолжайте повышать дозы лепонекса до 900 мг/сут, что соответствует официальной максимальной дозе препарата. (4) (Отметим, что исследования, установившие этот уровень в плазме крови измеряли уровень только самого лепонекса, и не учитывали уровень его метаболита - норклозапина. Некоторые лаборатории способны предоставить Вам информацию об уровнях обоих веществ, однако уровень второго компонента Вам не с чем сравнить. Исследования ранних 90-х [4] показали, что оценка обоих уровней мало что добавляет в обосновании объяснения резистентности пациента).
Если Вы превысили дозу 600 мг/сут, производители рекомендуют контроль ЭЭГ, а при отклонениях - прием антиконвульсантов, например вальпроата, для профилактики судорожных припадков. Уровни клозапина в крови выше 350 ng/ml связаны с повышенным риском припадков, сонливостью, замедлением ритмов ЭЭГ.(1a) Около 6% пациентов в одном из исследований (5) не достигают уровня 350, несмотря на суточный прием 900 мг. Курение может быть одним из факторов этого вследствие стимуляции никотином цитохрома P450 1A2, фактора метаболизма клозапина.
Ряд исследований показал, что некоторые ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно fluvoxamine, вследствие его способности подавлять активность P450 1A2, может дополнять клозапин, чтобы повысить уровень его в крови и снизить принимаемую дозу клозапина с достижением уровня в крови выше 350 ng/ml. (6) Например, доза 100 mg сlozapine плюс 50 мг fluvoxamine повышает у 2/3 пациентов уровень клозапина в крови до 350 нг/мл и выше. Много курящие, опять таки, попадают в группу пациентов, у которой невозможно достичь лечебных концентраций в крови на этой комбинации препаратов.(6) Влияние этой комбинации на терапевтический результат не совсем отчетливо. Некоторые исследования показывают повышение эффективности, а некоторые - несомненное снижение эффективности клозапина.(6) У двоих пациентов отмечены экстрапирамидные явления на этой комбинации. Однако цена лечения при этой комбинации снижается.(6) Небольшие преимущества и побочные явления этого подхода предполагают необходимость его дальнейшего изучения.
¹Lieberman JA, Safferman AZ, Pollack S, et al. Clinical effects of clozapine in chronic schizophrenia: response to treatment and predictors of outcome. Am J Psychiatry 1994;151:1744-1752.
²American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:4(Suppl):17-20.
³Lieberman JA. Maximizing clozapine therapy: managing side effects. J Clin Psychiatry 1998;59[suppl 3]:38-43.
(4)VanderZwaag C, McGee M, McEvoy, JP, et al. Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. Am J Psychiatry 1996;153:1579-1584. and Kronig MH, Munne RA, Szymanski S et al. Plasma clozapine levels and clinical response for treatment-refractory schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152(2):179-182.
(5)Freudenreich O, Weiner RD, McEvoy JP: Clozapine-induced electroencephalogram changes as a function of clozapine serum levels. Biol Psychiatry 1997;42:132-137.
(6)Lu M-L, Lane H-Y, Chen K-P, et al. Fluvoxamine reduces the clozapine dosage needed in refractory schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 2000;61:594-599.
Рекомендация #116
