Рональд Гуерра, M.D., старший психиатр и профессор-ассистент психиатрии Гарвардской Медицинской Школы, Броктон VAMC.
Щелкните здесь, чтобы просмотреть тактику ведения пациентов с ЗНС в анамнезе.
Частота возникновения и смертность. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) наблюдается, примерно, у 0,1% стационарных пациентов, получающих терапию нейролептиками. Впервые был описан около 40 лет назад, тогда смертность при нем составляла 10% и более. Изучение этого состояния, исследование возможностей лечения привело к значительному снижению смертности в последнее время. Тем не менее, ЗНС остается крайне тяжелым, смертельно опасным заболеванием.
Диагноз. Синдром характеризуется тетрадой клинических признаков: гипертермия, повышение мышечного тонуса, вегетативная "буря" и психические расстройства. Набор диагностических критериев в разных медицинских школах различается. Наиболее распространены диагностические критерии этого синдрома из DSM-IV. В основном, диагноз ЗНС ставится методом исключения, т.к. прежде всего необходимо исключить другие возможные заболевания (например, инфекции) у пациентов с психическими расстройствами, которые могут привести к аналогичной клинической картине.
Этиология и патогенез. Этиология ЗНС остается не ясной. Наиболее распространены представления о вмешательстве нейролептиков в обмен допамина в терморегулирующих центрах таламуса. Но это теория не объясняет всех механизмов и проявлений заболевания [1]. Исследование частот возникновения и повторных приступов заставляют думать о генетической предрасположенности, но к настоящему времени никаких специфических генетических маркеров обнаружено не было [1].
Факторы риска. В последнем обзоре литературы по ЗНС [2], выделены следующие факторы риска, в порядке убывания их значимости: наличие эпизодов ЗНС в анамнезе, мужской пол и молодой возраст (от 20 до 40 лет). Предшествовавшие заболевания мозга, тоже выделяются как факторы риска, но по разрозненны сообщениям их значимость определить очень трудно [2]; острый энцефалит, среди них, наиболее серьезный предиктор [3].
Тип нейролептика. Любой нейролептик, включая антипсихотические средства последнего поколения могут вызвать ЗНС. Среди опубликованных клинических наблюдений, исключая те, где вместе с препаратами нового поколения больной принимал и типичные нейролептики 19 сообщают о ЗНС при лечении clozapine'ом (азалептин), 21 - risperidone'ом (рисполепт), и 9 - olanzapine'ом (зипрекса) [4]. По меньшей мере, одно клиническое наблюдение сообщает о развитии ЗНС при лечении quetiapine'ом (сероквель) [5]. Последний обзор неопубликованных клинических наблюдений [6] показывает, что частота развития ЗНС при лечении антипсихотическими препаратами нового поколения не на много ниже, а возможно, и такая же, как при лечении типичными нейролептиками. Эти предварительные наблюдения, основанные на спорадических сообщениях клиницистов, позволяют предположить, что экстрапирамидные симптомы в структуре ЗНС, вызванного атипичными антипсихотическими препаратами, выражены в меньшей степени, чем в структуре ЗНС, вызванного типичными нейролептиками. Однако никаких адекватных сравнительных исследований проведено не было.
Ведение больных.
Если Вы поставили диагноз ЗНС или видите серьезные основания для этого, необходимо предпринять неотложные меры. ЗНС - быстро развивающийся процесс, темп развития которого в значительной степени зависит от клинического состояния пациента. К сожалению, до сих пор нет единого мнения у специалистов о ведении пациентов с ЗНС, так как до сих пор не было проведено соответствующих проспективных, контролируемых или сравнительных исследований этого вопроса. Однако все ведущие эксперты в этой области полагают необходимой следующую последовательность действий:
1. Отмена нейролептической терапии.
2. Коррекция баланса жидкости и кислотно-основного равновесия.
3. Если симптоматика сохраняется или усугубляется после шагов 1 и 2, назначьте в небольших дозах транквилизаторы (в неопубликованных сообщениях, прежде всего, речь идет о lorazepam'е и diazepam'е (реланиум)). Дозы lorazepam'а - 1-2 mg в/м или в/в, 3-4 раза в день, реланиума - 5-10 мг 2-3 раза в сутки [7-9]. Ряд авторов предлагают более высокие дозы [10].
4. Если симптоматика сохраняется или нарастает после шага 3, рассмотрите возможность назначения bromocriptine (Бромокриптин), Biperiden (Акинетон) или Trihexyphenidyl (паркопан, циклодол). При выборе между этими возможностями, ряд специалистов полагают, что циклодол следует назначать при выраженном мышечном гипертонусе, тогда как бромокриптин лучше назначать при доминировании в клинике симптоматики расстроенного сознания. Эти вещества несколько различаются по механизмам действия. Так тригексифенидил является блокатором рианодиновых рецепторов (скелетные мышцы), а бромокриптин в большей степени - допаминовый агонист с центральным действием. Однако имейте в виду, что оба препарата являются довольно токсичными, а результаты исследований их клинической эффективности - достаточно противоречивыми. Ряд исследований показывает их эффективность [11,12], не эффективность [13], и непредсказуемость их эффекта [14] при ЗНС. Последний обзор по этой теме [15] показывает непостоянство клинических результатов применения холинолитиков при ЗНС, прежние обзоры, также указывают на неотчетливость их клинической эффективности [16,17].
4a. Bromocriptine назначают в дозах 2.5-5 мг per os или через назогастральный зонд 3 раза в день (не превышать дозу в 30 мг/сут) [7]. Циклодол в дозах 2-5 мг 3 раза в день, не превышать дозу в 20 мг/сут.
4b. Акинетон назначается в дозах 2-5 мг в/м или в/в. Не превышать разовую дозу в 10 мг.
5. При отсутствии лечебного эффекта после шага 4, рассмотрите возможность проведения ЭСТ курсом из 6-10 билатеральных сеансов [7,10].
Необходимо отметить, что лечение ЗНС описывается на основании эмпирических данных, и выше приведенные шаги являются лишь рекомендательными, определяющими только основные направления терапии. Каждый случай ЗНС представляется уникальным. При лечении пациента учитывайте его индивидуальные особенности, общее состояние и опыт уже проведенного лечения.
NOTA BENE: Открыта горячая линия по вопросам лечения ЗНС. Она организована американскими специалистами в лечении этого состояния. Она называется: Neuroleptic Malignant Syndrome Information Service (Информационная Служба по вопросам Злокачественного Нейролептического Синдрома), и находится под покровительством Ассоциации Злокачественной Гипертермии США. Вы можете бесплатно проконсультироваться по телефону в США 888-667-8367, или посетить web-сайт по адресу http://www.nmsis.org.
Если в анамнезе Вашего пациента был ЗНС, необходимо оценить риск его повторения. В разных исследованиях указывается на частоту рецидивов от 25% до 75% [18-22]. Эти данные получены ретроспективными исследованиями, поэтому они очень приблизительны. Факторы риска рецидива сходны с факторами риска первого эпизода. Однако соответствующих исследований в этой области не было, поэтому все рекомендации основываются на неопубликованных сообщениях или на описаниях малых серий наблюдений.
Самая частая рекомендация - выждать две недели после угасания симптоматики ЗНС (мышечной ригидности, лихорадки, повышения воспалительных ферментов крови) перед повторным назначением нейролептиков, она основана на единственном ретроспективном исследовании [23]. Большинство экспертов предложат назначить атипичные нейролептики старого или нового поколений, хотя исследований риска назначения нового нейролептика (антипсихотического средства) не проведено [24]. Однако эта практика наиболее практична для случая, когда Вам придется объяснять причину возврата симптоматики ЗНС.
Если состояние пациента требует возвращения к лечению нейролептиками, очень важно следить за жизненно важными функциями, мышечным тонусом, воспалительными ферментами крови. Необходимо получить у пациента компетентное согласие на продолжение лечения нейролептиками, но при этом следует тщательно оценить способность пациента понять сложность ситуации. Весь персонал, участвующий в лечении пациента должен быть знаком с ранними симптомами ЗНС [25]. При возобновлении лечения нейролептиками после перенесенного ЗНС каждый должен знать не только раннюю симптоматику, но и план своих действий в том или ином случае. При любых диагностических и терапевтических сомнениях необходимо проконсультироваться со старшими специалистами.
1. Gurrera RJ. Sympathoadrenal hyperactivity and the etiology of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1999;156:169-180.
2. Gurrera R. APA Sullabus and Scientific Proceedings 2002. 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Philadelphia PA (May 19-23).
3. Caroff SN, et al. Acute infections encephalitis complicated by NMS. J Clin psychopharmacol 1998;18:349-351.
4. Davis JM, Janicak PG, Preskorn S, Ayd FJ Jr. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy 1994;1:1-14.
5. Whalley N, Diaz P, Howard J. NMS associated with the use of quetiapine. Can J Hosp Pharm 1999;52:112 Abs.
6. Kohen D. APA Syllabus and Scientific Proceedings 2002. 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Philadelphia PA (May 19-23)
7. Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. Neuroleptic malignant syndrome. Adverse drug reaction bulletin, No. 209. London: Lippincott, Williams & Wilkins, pp 799-802, 2001.
8. Caroff SN, Mann SC, Keck PE. Specific treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Biol Psychiatry 1998;44:378-381.
9. Davis JM, Caroff SN, Mann SC. Treatment of neuroleptic malignant syndrome. Psych Ann 2000;30:325-332.
10. Fink M. Treating neuroleptic malignant syndrome as catatonia [letter]. J Clin Psychopharmacol 2001;21:121-122.
11. Kellam AMP. The neuroleptic malignant syndrome, so-called: a survey of the world literature. Br J Psychiatry 1987;150:752-759.
12. Rosenberg MR, Green M. Neuroleptic malignant syndrome: review of response to therapy. Arch Intern Med 1989;149:1927-1931.
13. White DAC, Robins AH. An analysis of 17 catatonic patients diagnosed with neuroleptic malignant syndrome. CNS Spectrums 2000;5:58-65.
14. Rosebush PI, Stewart T, Mazurek MF. The treatment of neuroleptic malignant syndrome. Br J Psychiatry 1991;159:709-712.
15. Sakkas P, Davis JM, Janicak PG, Wang Z. Drug treatment of the neuroleptic malignant syndrome. Psychopharmacology Bull 1991;27:381-384
16. Shalev A, Hermesh H, Munitz H. Mortality from neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1989;50:18-25.
17. Levenson JL. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1985;142:1137-1145.
18. Pearlman CA. Neuroleptic malignant syndrome: a review of the literature. J Clin Psychopharmacology 1986;6:257-273.
19. Shalev A, Munitz H. The neuroleptic malignant syndrome: agent and host interaction. Acta Psychiatr Scand 1986;73:337-347
20. Kurlan R, Hamill R, Shoulson I. Review: neuroleptic malignant syndrome. Clinical Neuropharmacology 1984;7:109-120
21. Wells AJ, Sommi RW, Crismon ML. Neuroleptic rechallenge after neuroleptic malignant syndrome: case report and literature review. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 1988;22:475-480
22. Rosebush P, Stewart T. A prospective analysis of 24 episodes of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1989;146:717-725
23. Rosebush P, Stewart T, Gelenberg A. Twenty neuroleptic rechallenges after neuroleptic malignant syndrome in 15 patients. J Clin Psychiatry 1989;50:295-298.
24. Caroff SN, Mann SC, Campbell EC. Atypical antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome. Psychiatric Ann 2000;30:314-321.
25. Ayd FJ. Reintroducing antipsychotics in NMS patients. Int Drug Ther Newsletter 1999;34:29-30. Caroff SN et al. Acute infections encephalitis complicated by NMS. J Clin psychopharmacol 1998;18:349-351.