Заметьте: Целью адекватного курса лечения антидепрессантами является полная ремиссия и восстановление. Исход не достигающий этих целей следует рассматривать как неудовлетворительный. Пересмотрите диагноз, переоцените социальнопсихологические факторы и следуй те далее рекомендациям Алгоритма².
Щелкните здесь, чтобы перейти к антидепрессантам других групп: трициклические, нефазодон (nefazodone), бупропион (bupropion), Эфектин (venlafaxine), Ремерон (mirtazapine), Ингибиторы МАО
Щелкните здесь, если это случай биполярной депрессии: тактика дозирования несколько отличается.
Начинайте с 20 мг ципрамила (citalopram), 20 мг прозака (fluoxetine), 50 мг золофта (sertraline), или 20 мг паксила (paroxetine). Назначайте половину этой дозы пожилым пациентам, при указании на выраженные побочные явления в анамнезе, хотя ципрамил во всех случаях следует начинать с дозы 20 мг. Каждый раз проверяйте, не получает ли пациент еще каких-нибудь лекарств, метаболизирующихся на цитохромном энзиме 2D6 (особенно, при назначении прозака или паксила, в меньшей степени это касается золофта и ципрамила), или на энзиме IIIA3,4 (важно при назначении флюоксетина и золофта, в меньшей степени - ципрамила). Будьте готовы назначить дозы ниже указанных, если эти ферменты уже задействованы в метаболизме других лекарственных средств. Низкие дозы показаны пациентам с коморбидными паническими и другими тревожными расстройствами. Посмотреть компьютерную программу анализа взаимодействий лекарств в системе Цитохрома можно здесь.
Помогают ли препараты фолиевой кислоты (0,5 мг/сут), когда Вы назначаете СИОЗС? Да. Большое количество исследований подтверждает это, особенно при лечении женщин. Старые исследования показали, что уровень фолиевой кислоты у депрессивных пациенток понижен. Фолиевая кислота является кофактором биосинтеза аминов. Coppen и Bailey, в рандомизированном слепом плацебо исследовании 127 пациентов показали, что лечебный результат (>50% снижение по шкале Гамильтона) при применении фолиевой кислоты составил на прозаке 82%, а при плацебо плюс прозак - 62%³. Последующий анализ этих данных показал, что соответствующее соотношение у женщин составило 94% против 61%, а у мужчин такой разницы не было (4). Эти впечатляющие данные требуют более тщательного шкалированного изучения и экономических выводов. Однако 0,5 мг фолиевой кислоты представлены практически во всех поливитаминных препаратах, поэтому во всех случаях лечения депрессий следует назначать поливитамины, содержащие фолиевую кислоту.
Если появляются побочные эффекты с началом курса СИОЗС, снижайте дозу до переносимой. При появлении быстрого улучшения с последующей его утратой (в течение 2-х недель) - это, скорее всего плацебо-эффект (5). Повышайте дозу в течение недели до максимально допустимой, или до максимально переносимой. Максимальными дозами для ципрамила (citalopram) - 60 mg, для прозака (fluoxetine) - 60 mg, только для пациентов с коморбидным обсессивно-компульсивным расстройством - 80. Максимальная доза золофта (sertraline) - 200 mg. Максимум для паксила (paroxetine) - 50 mg. На максимальных дозах следует выдержать пациента 3-5 недель.
При отсутствии результата в течение 4 недель, оно вряд ли наступит позже: повышайте дозы. При отсутствии результата в течение 2 недель, существуют большие шансы, что улучшение наступит, поэтому лучше всего подождать (6).
В стационарах администация обычно оказывает на врача большое давление, добиваясь скорейшего излечения. Однако более короткие курсы лечения антидепрессантами нельзя считать адекватными и дальнейшие рекомендации Алгоритма могут оказаться не адекватными.
Под результатом мы понимаем именно результат фармакотерапии, а не неспецифические реакции, которые случаются. Практика показывает, что ранний результат (восстановление в течение первых двух недель) и нестойкий (непостоянный) результат (результат, появившийся в первую неделю и пропавший в последующую) говорит о плацебо эффекте (7). Если это случается, расценивайте состояние как отсутствие результата. Если повторная вспышка симптоматики происходит после раннего результата, или позже в ходе терапии, повышайте дозы в соответствии с рекомендациями для случаев отсутствия эффекта, или при частичном результате (8).
¹Osser DN, Patterson RD. Algorithms for the pharmacotherapy of depression: Part Two. Directions in Psychiatry 1998;18(4):319-334.
²Stahl SM. Why settle for silver, when you can go for gold? Response vs. recovery as the goal of antidepressant therapy. J Clin psychiatry 1999;60(4):213-4.
³Coppen A, Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J Affective Disorders 2000;60:121-130.
(4)Goodwin GM The addition of folic acid to fluoxetine for major depression increases response rates especially in women. Evidence-based mental health 2001;4:41
(5)Quitkin FM et al. Identification of a true drug response - use of pattern analysis. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:782-786.
(6)Nierenberg AA et al. Early nonresponse to fluoxetine as a predictor of poor 8-week outcome. Am J Psychiatry 1995; 152(10):1500-1503.
(7)Stewart JW, Quitkin FM, McGrath PJ, et al. Use of pattern analysis to predict differential relapse of remitted patients with major depression during 1 year of treatment with fluoxetine or placebo. Arch Gen Psychiatry 1998;55:334-343.
(8)Byrne S, Rothschild AJ. Psychiatrists' responses to failure of maintenance therapy with antidepressants. Psychiatric Services 1997;48:835-837.
Тактика дозирования адекватных курсов СИОЗС при биполярной депрессии.
Меньшая часть клиницистов, экспертов в этом вопросе отстаивает точку зрения о более низких дозировках и более медленном их наращивании при лечении биполярной депрессии, хотя большинство полагают, что тактика дозирования отличаться не должна. Это различие во взглядах, не было серьезным образом исследовано. Расхождений во взглядах клиницистов нет только в отношении резистентных к терапии случаев¹. Пациенты с отчетливыми анамнестическими указаниями на быстрые смены циклов (четыре и более циклов в год), на стимулированную антидепрессантами смену фаз, скорее всего и относятся к тем, кому надо начинать терапию с низких доз и наращивать ее очень осторожно².
Большинство клиницистов предпочитают более резкую отмену антидепрессантов при биполярной депрессии, чем при монополярной, чтобы избежать смены фаз. Хотя перед началом отмены все клиницисты говорят об одинаковом периоде поддерживающего лечения - 6-12 месяцев¹. Таким образом решение для конкретного пациента очень не просто выработать. Около трети биполярных пациентов рефратерные к терапии демонстрируют смену фаз в сторону мании. Факторами риска здесь будут анамнестические указания на манию, индуцированную антидепрессантами, женский пол, гипотиреоидизм³. Эти риски могут быть существенно снижены назначением тиреоидных гормонов, нормотимиков, исключением стимуляторов (включая кофеин), алкоголь, стероидные гормоны, возможно быстрой отменой антидепрессантов (4,5). Последнее не следует применять в случаях тяжелых рекуррентных депрессий, хронических дисфорий (4).
Важно обсудить риски и возможности антидепрессивной терапии с пациентом и оформить информированное согласие на лечение.
Если Вы лечите пациента с биполярной депрессией, при начале консультации выберите диагноз биполярной депрессии, и Вам будут предоставлены более детальные рекомендации
Вернуться к рекомендациям по ведению адекватных курсов лечения при монополярной депрессии.
¹Kahn DA, Carpenter D, Docherty JP, Frances A. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1996;57[suppl 12A]:53.
²Dantzler A, Osser DN. Algorithms for the pharmacotherapy of acute depression in patients with bipolar disorder. Psychiatric Annals 1999;29(5):270-284.
³Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am J Psychiatry 1995;152:1130-1138.
(4)Simpson HB, Horowitz GI, Liebowitz MR. General principles in the pharmacotherapy of antidepressant-induced rapid cycling: a case series. J Clin Psychopharmacol 1997;17:460-466.
(5)Boerlin HL, Gitlin MJ, Soellner LA, Hammen CL. Bipolar depression and antidepressant-induced mania: a naturalistic study. J Clin Psychiatry 1998;59:374-379.
Трициклические Антидепрессанты (ТЦА)
Адекватный курс ТЦА определяется показателями биодоступности по показателям уровней препарата в плазме крови и продолжительности лечения. Последние результаты мета-анализа терапевтических уровней ТЦА в плазме крови показаны ниже с процентом достигнутых положительных результатов в границах этих уровней против процента хороших результатов, достигнутых вне этих границ¹:
nortriptyline 58-148 ng/ml: 66% vs. 26% (окнк)
desipramine >115 ng/ml: 51% vs 15% (порог)
Мелипрамин (imipramine plus desipramine) 175-350 ng/ml: 67% vs. 39% (окно)
Амитриптилин (amitriptyline плюс nortriptyline) 93-140 ng/ml: 50% vs. 30% (окно)
Все остальные: нет достоверных данных
Концентрации в плазме крови должны использоваться как один из показателей оптимальности доз. Однако всем пациентам следует хотя бы раз провести исследование уровней ТЦА в плазме крови, чтобы снизить риск непредвиденных токсических феноменов вследствие относительной передозировки². В случаях неудовлетворительного результата вследствие выраженных побочных эффектов, концентрация в плазме крови становится первичным критерием адекватности терапии, можно дальше следовать рекомендациям Алгоритма. Если Вы добавляете к ТЦА другой антидепрессант (СИОЗС, нефазодон), необходимо провести как минимум еще одно измерение концентрации ТЦА в крови.
Clomipramine - тоже трициклический антидепрессант, но адекватность курса лечения этим препаратом определяется по результатам его влияния на обсессивно-компульсивную симптоматику. По литературным данным, его типичная доза составляет 250 мг/сут. Она и считается адекватной в этом Алгоритме.
¹Perry PJ, Zeilmann C, Arndt S. Tricyclic antidepressant concentrations in plasma: an estimate of their sensitivity and specificity as a predictor of response. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1994;14:230-240.
²Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring with tricyclic antidepressants: a response. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1994;14:277-278
Nefazodone структурно схож с триттико (trazodone), хотя имеет и некоторые отличия в действии. 7 декабря 2001 в США было опубликовано официальное предупреждение о его гепатотоксичности. Поэтому его следует назначать только в тех случаях, когда все остальные препараты оказались не эффективными³. Не забудьте оформить информированное согласие пациента перед началом лечения нефазодоном.
Другие отличия от триттико:
¹Aranda-Michel J, et al: Nefazodone-induced liver failure: report of three cases. Annals of Internal Medicine 1999;130:285-288
²Garcia-Pando AC et al. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. J Clin Psychiatry 2002 in press.
³Gelenberg AJ. Nefazodone hepatotoxicity: black box warning. Biological Therapies in Psychiatry 2002;25(1):2
(4)Janicak PJ, Preskorn SH, Davis JM, Ayd FJJ. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy, 3d Edition. Williams and Wilkins, Chicago 2001
Мы рекомендуем обычную схему применения бупропиона, его формы замедленного действия. Помните, что бупропион в всех форма противопоказан пациентам с нарушениями приема пищи.
The sustained release form of bupropion is usually begun with 150 mg once a day in the morning. It may be increased, if tolerated, in 4-7 days, to 150 mg bid (according to the package insert). The manufacturer's research¹ has made a convincing case that the seizure risk is significantly lower with the sustained release preparation, even though it was not studied at doses over 300 mg, where the risk might be higher. With bupropion SR, peak plasma concentrations are 50% of what they are with the same dose of the regular release form, with equivalent area under the plasma concentration curve for bupropion and its metabolites. The seizure rate for patients in combined acute and one year maintenance treatment was 0.15%. Patients with a history of an eating disorder or seizure disorder were excluded from the study. The package insert does state that the seizure rate on 400 mg of bupropion SR rises to 0.4%. This is not based on data from the sustained release trials but rather by extrapolation as a worst-case-scenario from experience with the regular release preparation.
If you use the regular-release preparation, therapeutic response to bupropion is generally seen at 300 to 450 mg (the package insert maximum) per day of the regular-release formulation, and dosage in this range is required for an adequate trial, unless side effects prevent an increase to this level. Begin with 75 mg in the morning, or 37.5 mg (by cutting unscored 75 mg tablet) in those with a high likelihood of sensitivity to side effects, and increase by 37.5 to 75 mg every other day until the recommended dosage is achieved or side effects intervene. Four to eight weeks is required to consider the trial adequate.
¹Dunner DL, Zisook S, Billow AA, et al. A prospective safety surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1998;59:366-373.
Как блокатор реаптейка нопэпинефрина и серотонина, эфектин является важной альтернативой курсу лечения как трициклическими антидепрессантами, так и комбинации трициклических антидепрессантов с серотонинергическими (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина - СИОЗС). Его преимущества заключаются в отсутствии холинолитических свойств ТЦА, отсутствии замедления проводимости в миокарде, альфа-блокад. Он не влияет на массу тела и не опасен при передозировках. Он показал значительное превосходство над плацебо при лечении тяжелой меланхолии¹, преимущество над СИОЗС², и значительные преимущества при лечении резистентных депрессий³. Кроме того, лечебное действие этого препарата развивается раньше, чем при лечении комбинацией ТЦА и СИОЗС (4). Несмотря на то, что каждый новый антидепрессант доказывает, что он работает лучше предшественников, эфектин (venlafaxine), похоже подтверждает эти надежды.
Оценки клиницистов, пока не однозначны. Проблемы возникают уже в раннем периоде лечения: тошнота, ажитация - и кажется встречаются чаще, чем обещают производители препарата. Он даже получил кличку "побочного Эффектора". Причина этого возможно заключается в том, что клиницисты редко назначают его как препарат первого выбора. Очень часто эфектин назначается при неудаче лечения СИОЗС. А ведь эфектин метаболизируется в системе Цитохрома 2D6, которую ингибируют, тормозят СИОЗС. Это и может быть причиной выраженных побочных эффектов. Прозак (Fluoxetine), с его длинным периодом полувыведения может проявлять это торможение даже тогда, когда эфектин назначен после его отмены. Возможны и другие фармакодинамические синергизмы эфектина и СИОЗС, назначавшихся ранее. В случае предшествовавшего применения СИОЗС с быстрым периодом полувыведения, возможны симптомы отмены, которые приписываются только что назначенному Эфектину.
Побочное действие не так заметно при применении новой формы, замедленного действия. Накопление большего опыта его применения должно показать, что эфектин следует назначать во многих ситуациях, когда показаны ТЦА или комбинация ТЦА и СИОЗС. Недавнее плацебо-контролируемое исследование 384 пациентов, которым эфектин назначался как перый препарат, показало превосходные результаты, подъемы АД были зарегистрированы только у 0.3% на дозе ниже 200 мг/сут (6).
Начинайте с малых доз, 12.5 mg и медленно наращивайте их до переносимых. Результат зависит от дозы, наилучшие были достигнуты на дозах от 200 до 375 мг/сут (4). Необходимо контролировать АД, небольшие шансы гипертензивных реакций существуют, особенно на дозах выше 300 мг/сут. Наличие гипертонии не является противопоказанием для лечения эфектином, возможно у этого пациента и не появится довольно редкое осложнение - гипертинзивная реакция. Другие побочные эффекты сходны с СИОЗС. В отличие от них эфектин оказывает меньшее ингибирующее влияние на энзимы Цитохрома. Новая форма эфектина с замедленным действием реже вызывает тошноту и рвоту (6).
Если препарат хорошо переносится, повышайте дозу до 150 мг/сут в течение двух недель. Если в течение последующих 4 недель результат не удовлетворит Вас, постепенно повышайте дозу до 250 мг, а затем до максимальной - 375 мг/сут. При таких высоких дозах, не забывайте о контроле АД. На дозах выше 300 мг/сут гипертензивные реакции встречаются у 10% пациентов
Риска гипертензивных реакций нет у пациентов, которые находятся на лечении по поводу гипертонической болезни (7).
¹Guelfi JD et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Clin Psychiatry 1995; 56:450-458.
²Clerc GE et al. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacology 1994; 9:139-143.
³Poirier MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression. Double-blind, randomised comparison. Br J Psychiatry 1999;175(July):12-16.
(3a)Derivan et al. Venlafaxine: measuring the onset of antidepressant action. Psychopharmacology Bull 1995; 31(2):439-447.
(4)Nierenberg A et al. Venlafaxine for treatment-resistant unipolar depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14(6):419-423.
(5)Khan A, Upton V, Rudolph RL, et al. The use of venlafaxine in the treatment of major depression and major depression associated with anxiety: a dose-response study. J Clin Psychopharmacol 1998;18:19-25.
(6)Entsuah R. Benefit-risk analysis between venlafaxine XR and venlafaxine. . American Psychiatric Association Annual Meeting New Research. San Diego, California: American Psychiatric Association; 1997:187.
(7)Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry 1998;59:502-508.
Адекватный курс Ремерона - 30 мг/сут в течение 4-8 недель, при неудовлетворительном результате продолжите на дозе 45 мг/сут еще две недели. Обычная начальная доза - 15 мг/сут, на больших дозах отмечается парадоксальное снижение таких побочных явлений, как повышение массы тела, седативные эффекты, возможно вследствие того, что с увеличение дозы уменьшается антигистаминное действие препарата². Не забудьте предупредить пациента о возможности агранулоцитоза, как этого требует вкладка в упаковку. В послемаркетинговых исследованиях это осложнение отмечалось крайне редко.
¹Hopkins HS. Mirtazapine. Biological Therapies in Psychiatry Newsletter. 1997;20:2-4.
²Stahl S, Sussman N. Mirtazapine: a clinical profile. Primary Psychiatry. 1997;4:83.
Адекватный курс определяется как по меньшей мере 60 мг phenelzine или 40 мг tranylcypromine или большие дозы, если они переносятся хорошо, на протяжении 4-8 недель. Isocarboxazid стал опять доступным. Его обычно начинают с дозы 10 мг дважды в день и наращивают до 60 мг/сут. Просмотрите ссылки и вкладку в упаковки, чтобы получить необходимые указания по назначению препарата и требования к диете¹,².
¹Martin L, Bakish D, Joffe R. MAOI treatment of depression. In: Kennedy SH, ed. Clinical advances in monoamine oxidase inhibitor therapies. Washington, D.C.: American Psychiatric Press, Inc.; 1994:147-179.
²Gardner DM, Shulman KI, Walker SE, Tailor SAN. The making of a user friendly MAOI diet. Journal of Clinical Psychiatry. 1996;57:99-104.