By David N. Osser, M.D.
Глава 10 из: Двигательные расстройства в неврологии и нейропсихиатрии. Второе издание. Joseph AB, Young RR, eds. Boston: Blackwell; 1998, in press. Reprinted by permission of Blackwell Science, Inc.
Введение
Со времени первой версии этой главы диагноз и лечение псевдопаркинсонизма при применении нейролептиков (ПН) постепенно теряют свою актуальность. При нынешней доступности рисперидона (рисполепт), оланзепина (зипрекса) и кветиапина (сероквель), новых нейролептиков, вызывающих минимальные нейролептические осложнения, а также в предвосхищении появления в ближайшем будущем новых подобных препаратов, клинические и фундаментальные исследования по ПН становятся редкими. Однако за это же время заметно и давление, которое оказывает страховая медицина на доступность и частоту назначений новых препаратов клиницистами. Старые нейролептики до сих пор имеют своих сторонников, прежде всего вследствие высокой цены новых, а иногда они предпочтительнее, например, как препараты неотложной помощи. Кроме того, некоторые практические руководства, одобренные видными специалистами, до сих пор стимулируют применение стандартных типичных нейролептиков, не смотря на возможные нейролептические осложнения. [1] Следовательно, тщательное знакомство с побочными действиями и осложнениями терапии нейролептиками остается важным для практикующих врачей, по крайней мере на ближайшее будущее.
Позволим себе несколько исторических справок. Когда хлорпромазин впервые применили у больных манией и шизофренией в 1952 году, была отмечена его хорошая эффективность при лечении возбуждения, но очень часто у пациентов появлялись симптомы, похожие на признаки болезни Паркинсона, такие как заторможенность, застывшая мимика и шаткая походка. [2] В историческом обзоре, посвященном экстрапирамидным симптомам при лечении нейролептиками (ЭПС), Рифкин вспоминает, что первые исследователи предполагали, что эта неврологическая заторможенность и является причиной снижения возбуждения у пациентов. [3] Эта позиция не была поддержана последующими наблюдениями, такими как тот факт, что антипаркинсонические препараты снижают ЭПС, но не снижают антипсихотического действия, или то что некоторые препараты, синтезированные позже, как например, клозапин (лепонекс), имеют сильное противопсихотическое действие, но практически, не вызывают ЭПС. [4] Таким образом, паркинсонический синдром стали рассматривать как обычное, но нежелательное побочное действие "типичных" нейролептиков, таких как хлорпромазин (аминазин) и галоперидол.
Многочисленные исследования, в том числе, две фундаментальных работы Ayd'а(1961, 1981), посвященные ЭПС, охватившие 8,775 пациентов, помогли очертить феноменологию ПН.[5,6] Он, как и многие другие авторы рассматривают существенные его основные компоненты, тремор и ригидность, как сходные с аналогичными симптомами болезни Паркинсона.
Эта глава посвящена диагностике и лечению ПН, а также использованию умеренных признаков нейролепсии в качестве критерия минимально эффективной дозы типичного нейролептика. Этот критерий показал свою эффективность в лечении больных с актуальной психотической симптоматикой. [9,10] Этот критерий незаменим в лечении пациентов с психозами, резистентными к нейролептикам.
Диагноз
Симптомы ПН еще недавно рассматривались как самые поздние в триаде симптомокомплексов ЭПС (дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм). [5,6] В работах Ayd'а, 90% случаев псевдопаркинсонизма развивались в течение 72 дней. Но он регистрировал только выраженные и умеренно выраженные случаи ПН, о чем косвенно говорит частота проявлений у его больных: только у 15%, получавших терапию нейролептиками. [5] Попытки определения более частых и более мягких симптомов ПН сталкивались с трудностями дифференциальной диагностики мягкой акинезии с негативными и кататоническими симптомами шизофрении, с заторможенностью при шизофренической депрессии. [11] Теперь понятно, что у подавляющего большинства пациентов, находящихся на терапевтических дозах нейролептиков, первые легкие симптомы паркинсонизма появляются в первые дни лечения. [9] Однако у небольшого количества больных существует риск развития тяжелых симптомов ПН уже на малых дозах. Факторы этого риска включают женский пол (2:1 по отношению к мужчинам во всех возрастных группах, за исключением тех, кто моложе 10 лет и старше 80), поздний возраст, дети и подростки [12], гипертиреоидизм [13], наследственная отягощенность болезнью Паркинсона и аффективной патологией. [5,14]
Паркинсонический тремор
Паркинсонический тремор, вероятно, самый известный признак ПН, но он встречается только у пациентов с умеренными и выраженными проявлениями [15], и потому не очень применим для диагностики ранних или стертых форм псевдопаркинсонизма. С другой стороны больные болезнью Паркинсона уже в ранних стадиях страдают именно от тремора. [16] Сам тремор - это постоянные ритмичные колебания 4-8 движений в секунду, более заметные в конечностях, пальцах, челюстях, губах, на языке. Тремор губ называют симптомом кролика, его необходимо дифференцировать с поздней дискинезией из-за локализации, но псевдопаркинсонический тремор должен проявляться везде, во всех отношениях это - типичный паркинсонический тремор [8,17]. Оба вида тремора, как вследствие употребления нейролептиков, так и вследствие болезни Паркинсона проявляются асимметрично, более выражены справа. [18] Тремор проявляется в расслабленных частях тела и временно пропадает при сознательных движениях.
При исследовании этого тремора пациента наблюдают с руками опущенными вдоль тела. Язык рассматривают, когда он спокойно лежит на дне рта. Тремор уменьшается или прекращается в начале контролируемых движений. Поздняя дискинезия - это тоже тремор покоя, его тоже наблюдают в покоящихся частях тела [19], но хореиформные и атетоидные движения при этом расстройстве составляют существенное различие с тремором при ПН. Если вы видите тремор в начале движений, очень частый симптом у психиатрических пациентов, то он вызван скорее всего очень высокими дозами нейролептиков самих по себе [15]. Такой тремор может быть психологическим или вызван другими лекарственными средствами, кофеином, алкогольной абстиненцией, или другими болезненными состояниями. [15,20] Тремор вследствие этих причин довольно быстрый (8-12 Гц) и малой амплитуды, что позволяет его легко отличить от паркинсонического множества. С увеличением возраста больных тремор может замедляться, но его зависимость от контролируемых движений, отсутствие сопутствующей брадикинезии и ригидности (см. ниже), а также охваченность тремором головы, голоса позволяют отличать эти виды тремора от паркинсонического. [21]
Даже если паркинсонический тремор не удается увидеть, существуют его объективные пальпаторные признаки - симптом зубчатого колеса. Он проявляется чередованием сопротивления и расслабления при пассивных движениях в конечности или суставе. Зубчатое колесо можно заметить только при отсутствии сознательных движений в суставе. Как только пациент начинает движение, в управление тонусом мышц включается доминантный пирамидный тракт. Исследования [9,10] показывают, что этот признак встречается у 90% пациентов, получающих клинически значимые дозы типичных нейролептиков, если исследование проводится тщательно. Зубчатое колесо можно зарегистрировать даже у пациентов, получающих антипаркинсонические препараты, такие как циклодол. [22]
Симптом зубчатого колеса отмечается и при метаболическом треморе, но в деталях он отличается. Этот признак при метаболическом треморе быстрее, отчетливее, прерывистее, в то время как при паркинсонизме от медленнее, грубее, выраженнее, с соответствии с более медленным паркинсоническим тремором, являющимся его основой. При известном опыте распознать их удается, но объективные дифференцирующие различия отсутствуют.
При исследовании симптома зубчатого колеса следует проверить пассивные вытяжения, сгибания, ротацию кисти одной руки, в то время как пациент делает другой рукой что-то, что требует внимания, например, пишет свое имя указательным пальцем в воздухе. Таким образом, следует проверить оба лучезапястных сустава. Кроме того, и тремор и симптом зубчатого колеса более выражены в дистальных отделах конечностей, т.е. в кисти больше, чем в локте.
Неврологическое обследование пациентов в остром психотическом состоянии представляет определенные трудности. Мы используем следующую процедуру в этих случаях. Прежде всего исследователь задает несколько вопросов о том как пациент ощущает побочное действие проводимого лечения. Затем пациента просят вытянуть вперед руки, и изучается с расстояния тремор. Таким же образом рассматриваются руки, свободно опущенные вниз. Затем, перед физическим исследованием пациента спрашивают, правша он или левша. Затем пациента просят подать правую руку для проверки скованности в лучезапястном суставе. Если рука напряжена, исследователь просит ее расслабить, вежливо потряхивая несколько секунд. У нас не было ни одного пациента, который бы отказался сотрудничать при такой последовательности.
Акинезия
Акинезия или брадикинезия (замедление движений), второй важный клинический признак ПН, определяется как токсическое состояние со снижением спонтанности поведения, маскообразным выражением лица, отсутствием размахиваний руками при ходьбе, ригидными позами, апатией, эмоциональным уплощением, трудностями в приспособлении к микросоциуму.[23,24] В соответствии с этим определением акинезия встречается, практически, у всех пациентов, получающих нейролептическую терапию, особенно при применении сильных препаратов. [25] В тяжелых степенях выраженности она проявляется нарушениями походки, постуральными расстройствами, слюнотечением. При подозрении на акинезию, выявление симптома зубчатого колеса, может служить подтверждением наличия ПН. McEvoy с соавт. [9,10] полагает, что симптом зубчатого колеса - "первичный критерий" гипокинезии, a Goetz и Klawans [8] утверждают, что зубчатое колесо следует использовать при проведении дифференциального диагноза акинезии, они также утверждают, что любой паркинсонический признак редко встречается изолированно от других.
У пациентов с акинезией иногда можно наблюдать явления восковой гибкости, сопротивление при разгибании конечностей по типу свинцовой трубки. Эта "кататоническая ригидность" тоже частый побочный симптом действия нейролептиков, но не является диагностически специфичным для ПН, т.к. кататония часто встречается у не леченных психотических больных. [26] Синонимами этой ригидности в литературе являются "gegenhalten"[16] и "генерализованная ригидность." Кататония может быть частью негативной шизофренической симптоматики, ее проявления часто отмечаются при аффективных расстройствах. [27]
Некоторые авторы относят к симптомам мягкой акинезии субъективные ощущения сонливости через 12 часов после приема ночной дозы нейролептиков, очень редкую смену положения ног при сидении. [29]
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз ПН необходим при коморбидном течении паркинсонизма и психотического расстройства. [30] Подобное сочетание встречается не часто, от 0.1 до 0.15% среди больных паркинсонизмом [16] и у 1.0% психически больных старше 60 лет. [31] Исследование 20-летнего катамнеза, проведенное Ayd'ом у 200 пациентов, показало, что у 3% в течение 5 лет после отмены нейролептиков развивается первичный паркинсонизм. [6] Это значительно превышает ожидаемую заболеваемость, но Ayd учитывал только случаи с выраженными проявлениями ПН, результатом чего мог быть отбор пациентов, предрасположенных к такому типу патологических реакций. [34]
Недавние исследования показали, что симптомы брадикинезии часто представлены у пациентов с первым шизофреническим психозом, никогда не лечившихся нейролептиками. В трех исследованиях, охватывающих 134 пациента, в 18-24% отмечались признаки паркинсонической ригидности или брадикинезии. [35-37] У этих пациентов быстрее развивались симптомы псевдопаркинсонизма при лечении нейролептиками, психозы у них труднее поддавались терапии. [37] Первичная оценка исходных проявлений псевдопаркинсонизма у них, помогает в оценке паркинсонических эффектов назначенной нейролептической терапии.
Эти данные, касающиеся пациентов с первым шизофреническим психозом, возможно, каким-то принципиальным образом связаны с "первичными негативными симптомами" шизофрении, например, замедленные движения, уплощение эмоций, снижение спонтанности и ограничение мотиваций, которые в свою очередь связаны с инвалидизирующим дефектом. [38] "Вторичные" негативные симптомы расцениваются как следствие ПН и могут поддаваться антипаркинсонической терапии, или при назначении нейролептиков с меньшими побочными эффектами. Однако гарантированное различение, какие из паркинсонических симптомов являются первичными, какие - вторичными у конкретного пациента, скорее всего невозможно.
Некоторые часто назначаемые лекарства могут вызывать симптомы, похожие на паркинсонизм. Известно, что литий вызывает не-паркинсонический тремор во время движений. При лечении литием нередко отмечают и симптом зубчатого колеса, хотя частота выявления этого симптома значительно расходится в разных исследованиях: от 5 до 75%. [39] Такие большие различия в публикациях могут быть частично объяснены тем, что этим пациентам часто до назначения лития проводился курс нейролептиков. [40] С другой стороны, возможно такой разброс значений обусловлен различиями в методиках исследования паркинсонических симптомов, когда за паркинсонический тремор принимается метаболический. Здесь важно отметить, что у больных с симптомом зубчатого колеса при лечении литием не отмечалось явлений акинезии. [22]
Ингибиторы обратного захвата серотонина редко вызывают симптомы паркинсонизма [41], что в свою очередь может свидетельствовать об особой предрасположенности к паркинсонизму этих больных. [42]
Metoclopramide [44], amoxapine, reserpine и prochlorperazine - четыре препарата, чье паркинсоническое действие хорошо известно. Изредка эти симптомы появляются на фоне лечения трициклическими антидепрессантами.
Лечение
Лечебная тактика при ПН включает снижение доз, назначение дополнительной симптоматической терапии и замещении типичных нейролептиков "атипичными". Лечение ПН у пациентов, находящихся на терапии депо-формами нейролептиков - очень сложная задача. Они обычно отказываются принимать препараты перорально. Если они отказываются принимать перорально и антипаркинсонические средства, может развиться тяжелый ПН и акатизия, которые только осложнят дальнейший прием психотропных препаратов. Идеальный подход предполагает начало лечения с минимальных доз инъекционного препарата, т.к. снижение дозы после назначения высокой часто приводит к обострениям [46,47]. Существует мнение, которое еще надо проверить, о том, что наилучшими кандидатами для безопасного снижения доз нейролептических средств являются те пациенты, кто показывает умеренные или выраженные признаки ПН. У них есть "пространство для отступления", когда уменьшение побочного действия еще не приведет к уменьшению лечебного
Существенную дилемму составляют пациенты с выраженным ПН и грубыми нарушениями поведения (агрессия). Естественно, что существует риск обострения при снижении дозы. Большинство клиницистов склоняются к наращиванию доз в подобных ситуациях, если позволяют токсические эффекты. Иногда, даже при небольшом снижении дозы развивается психотическое обострение, так называемое "гиперсенситивный" психоз. [48] Другая группа пациентов с обострениями при снижении дозы нейролептика - больные, толерантные к действию антипсихотических средств. Их улучшение объясняется неспецифической седацией или физическими ограничениями вследствие вторичной акинезии, факторами окружения. Несмотря на риск декомпенсации, следует постараться избежать высокого риска поздней дискинезии вследствие стойкого ПН [49], этот риск тем выше, чем больше выражен аффективный компонент в структуре психопатологического синдрома. [50] Добавление к лечению антиконвульсантов (например, карбамазепина, вальпроатов, клоназепама) поможет одновременно снизить и дозу нейролептика и риск обострения. [51,52]
Как отмечалось ранее, симптомы ПН иногда нарастают при снижении доз нейролептиков. [33]. Довольно часто наблюдается обратная картина, когда с наращиванием доз сильных нейролептиков симптомы ПН исчезают. Обобщая эти наблюдения, можно предположить существование некоего "окна" в интенсивности симптоматики ПН при изменениях дозы нейролептика. Это может быть следствием взаимодействий лекарств на постсинаптические мембраны допаминовых рецепторов, с одной и серотониновых, с другой стороны. Возможно "окно" возникает вследствие гомеостатической компенсации. [53]
Дополнительное медикаментозное лечение ПН - тривиальная процедура. Однако серьезные побочные эффекты этой терапии могут ограничивать ее назначение. Так снижение доз нейролептиков может быть весьма не рациональным. Знание фармакокинетики антипаркинсонических средств, также может увеличить их эффективность. Период полураспада бензтропина до сих пор не известен, его назначают, исходя из практических наблюдений два раза в день. В одном из исследований с его отменой было замечено, что период полувыведения бензтропина из организма в два раза выше, чем у его аналогов. [54] С другой стороны, период полувыведения циклодола (trihexyphenidyl) - 4 часа [55] предполагает, что назначение дозы 2 раза в день может оказаться не достаточным для купирования симптоматики ПН. Обычная практика, когда оба лекарственных средства назначают перед сном в один прием приводит к тому, что после полудня следующего дня самочувствие больных значительно ухудшается. Таким образом, схема назначения препаратов может оказаться критичной для повышения их эффективности.
Amantadine сейчас рассматривается как потенциальный сильный антипаркинсонический препарат, он обладает меньшими побочными действиями на память, а также у него ниже интенсивность антихолинергического действия, как центрального, так и периферического [56,57]. Однако исследования этого препарата проводились на больших дозах, в тех ситуациях, когда назначались 2 мг циклодола, амантадина назначали 100 мг, в то время как фармакологически их активность должна быть эквивалентной. В другом сравнительном исследовании, психотических больных со стабильным психическим состоянием случайным образом выбирали и переводили с традиционного антипаркинсоника на бензтропин или амантадин. На амантадине у них чаще развивались тяжелые нейролептические симптомы. [58] Существует мнение, что амантадин может вызвать обострение симптомов шизофрении, вследствие анти-допаминового действия. [59] Существует сообщение о смертельном исходе у 34-летнего больного, который передозировал назначенный амантадин, и выпил около 20 таблеток по 100 мг амантадина. [60] Еще одно сравнительное исследование показало равную эффективность антипаркинсонического действия амантадина и биперидена, широко применяемого в неврологии. [61] Обобщая, можно сказать, что побочные действия амантадина выражены намного меньше, его следует шире назначать, особенно в случаях не резко выраженного ПН, или при снижении доз нейролептика, а не рассматривать только как препарат второй линии, предназначенный для лечения выраженных или рефрактерных симптомов ПН. Особенно это относится к пожилым пациентам.
Прежние клинические исследования [62] и исследования на животных [53,63] показывали, что к нейролептическому действию психотропных средств постепенно развивается толерантность и после нескольких месяцев антипсихотической терапии можно отменить антипаркинсонические средства. Но позже стало ясно, что отмена корректоров у больных обычно сопровождается (в период до 4 месяцев) обострением ПН, развитием дисфории. [54,64] Несмотря на это, периодические попытки отменить антипаркинсонические препараты осуществляются практическими врачами, особенно в случаях, когда их назначали с профилактической целью, а убедительной симптоматики ПН зарегистрировано не было. Помимо снижения дозы и назначения корректоров, основой стратегии ведения больных с ПН является подбор антипсихотических средств с наименее выраженными побочными экстрапирамидными эффектами. В группе нейролептиков прежнего поколения тиоридазин или мезоридазин (последний - активный метаболит тиоридазина) рассматривались как обладающие минимальным побочным действием и соответственно назначались. Они действительно в ряде случаев переносятся легче. Кроме того, мезоридазин, несколько активнее в своем прямом действии. [65-67] Несколько более высокая эффективность приписывается и новым нейролептикам: risperidone, olanzapine и sertindole, по меньшей мере, в отношении негативной симптоматики, что можно отнести и к ПН, другим экстрапирамидным эффектам. [68-70] Новые нейролептики стали тривиальным назначением для пациентов, гиперчувствительных к экстрапирамидному действию препаратов. Все новые нейролептики показывают на оптимальных терапевтических дозах ту же частоту развития ПН, что и плацебо. Однако необходимо отметить, что плацебо в этих исследованиях "вызывал" симптомы ПН в 10-20% случаев, что являлось следствием неполного "вымывания" из организма ранее назначенных препаратов (до начала исследования). Реальная частота развития ПН при лечении новыми препаратами, у никогда не леченных нейролептиками больных остается не ясной. Возможно, она значительно больше нуля. К настоящему времени весьма затруднительно определить, отличаются ли новые препараты от прежних по частоте экстрапирамидных осложнений.
Напротив, лепонекс (clozapine), практически, не вызывает ни нейролепсии, ни поздней дискинезии. Он показал отчетливое преимущество антипсихотического действия у пациентов, резистентных к типичным нейролептикам. В ставшем теперь классическом, исследовании Kane и соавт. 268-ми хронических психотических пациентов, не поддававшихся терапии ни одному из поочередно назначавшихся типичных нейролептиков, включая хороший, длительный курс галоперидола, лепонекс показал улучшение у 30% больных, против 4% в контрольной группе, получавшей аминазин [71]. Лепонекс (clozapine) назначается тем пациентам, у которых два курса лечения нейролептиками оказались не эффективными. Его следует прописывать и тем больным, у которых на фоне нейролептической терапии появились тяжелые экстрапирамидные осложнения.
Клиническое применение фундаментальных знаний.
Предполагается, что ПН возникает вследствие блокады допаминовых рецепторов второго типа (D2) в corpus striatum (часть экстрапирамидной двигательной системы), а антипсихотическое действие - вследствие блокады схожих D2 рецепторов в лимбических ядрах и областях префронтальной коры, связанной с эмоциональным поведением. [72] Типичные нейролептики блокируют одновременно и в равной степени D2 рецепторы обеих систем [73,74], наряду с этим они различаются по выраженности своего действия на другие нейротрансмиттерные системы: серотониновую, норэпинефриновую, ацетилхолиновую, систему гамма-амино бурировой кислоты, различные пептиды. Эти нейротрансмиттеры могут взаимодействовать с допаминергической передачей, и тем влиять на клинические проявления ПН. [75] Этим, возможно, объясняется редкое развитие паркинсонизма на фоне лепонекса (clozapine) и некоторых новых нейролептиков.
В мозгу крыс типичные нейролептики вызывают мгновенный блок постсинаптических D2 рецепторов, а затем постепенно, после нескольких недель блока перестают возбуждаться нейроны стриатума и лимбической области. [76] Этот "блок деполяризации" должен проявляться одновременно в обоих действиях нейролептиков: антипсихотическом и экстрапирамидном. [77] McEvoy [10] предполагает, что даже минимальные проявления ПН отражают появление "блока деполяризации" в нейронах стриатума и лимбической области, а следовательно, предсказывают обязательное антипсихотическое действие нейролептика в течение последующих нескольких недель. Это соответствует обычнойклинической практике, когда после достижения адекватной дозы антипсихотического средства, пациент начинает поступательно выздоравливать, и нужды наращивать дозу препарата не возникает.
Исследования методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) подтвердили эту концепцию. Блокада 80% стриальных D2 рецепторов при помощи типичных нейролептиков, таких как галоперидол, вызывает выраженный ПН и антипсихотическое действие одновременно. [78] Однако при блокаде 50-80% рецепторов симптомы ПН минимальны, а антипсихотическое действие все же отмечается. [79] Доза галоперидола при пероральном приеме, которая вызывает 50-80-процентную блокаду D2 рецепторов - 2-4 мг/сут, доза, применяемая при первом психотическом эпизоде. Эта доза (или эквивалент для других нейролептиков) и должна стать начальной при ведении клиницистами психотических пациентов, доза максимального выигрыша и минимальных экстрапирамидных явлений. Существуют и другие нейробиологические данные в пользу дозы 2-4 мг галоперидола в сутки. [80,81]
Большое количество клинических обзоров показывают, что более умеренные дозы стандартных нейролептиков, в сравнении с высокими, обычно применяемыми дозами также эффективны при значительно меньших экстрапирамидных проявлениях, включая ПН. [82,83] Однако повседневное применение низких доз - явно не эффективная стратегия: в сравнительных исследованиях показано, что при применении низких доз нейролептиков, наряду с уменьшением проявлений ПН, возрастает частота неудовлетворительных лечебных результатов, частота обострений на фоне терапии. Наверное, лучшим способом определения идеальной дозы для конкретного пациента остается принцип "нейролептического порога". Это означает необходимость достижения той дозы нейролептика, когда появляются минимальные, но заметные симптомы ПН. От нее следует ожидать существенного, близкого к максимальному, антипсихотического действия с минимальным экстрапирамидным эффектом. [84,85]
McEvoy с соавт. [9,10,85-87] доказали эффективность этой методики. К аналогичным выводам приходят и другие исследователи, например, при лечении перфеназином. [88] Во время лечения галоперидолом, группа McEvoy'я применяла простой диагностический прием [9] на наличие симптомов ПН, они подчеркивают важность клинического исследования феномена "зубчатого колеса", которое проводили по методике, похожей на ту, которая описана выше в этой главе. В начале лечения, они проводили проверку на ПН ежедневно, параллельно наращиванию дозы галоперидола по 2 мг в день. В том же исследовании нейролептический порог был определен в 44 из 47 случаев (94%) при средней дозе 4 мг/сут (большинство определений между дозами 0,5 и 10 мг/сут). У пациентов, в анамнезе которых было не более 5 госпитализаций, удовлетворительный или лучший результат лечения на дозе нейролептического порога достигнут в 82% (27 из 33 больных). У пациентов с большим количеством госпитализаций в анамнезе такой результат на дозе нейролептического порога достигнут только в 33% случаев (3 их 9 пациентов). При необходимости к лечению добавляли очень небольшие дозы лоразепама, как вспомогательного седативного средства (McEvoy JP, в личном общении).
Более строгое исследование этого подхода проведено двойным слепым методом в 1991. [86] 91 больной лечился галоперидолом в дозах нейролептического порога в течение 2 недель, а затем они случайным образом были разделены на две группы. Первая продолжала лечение на той же дозе, а второй дозу галоперидола увеличивали до 10-20 мг/сут, в зависимости от переносимости. Группа с высокой дозой в исследовании показала лишь небольшой терапевтический выигрыш (единственное отличие замечено по фактору Подозрительности Brief Psychiatric Rating Scale), но у них чаще отмечалось развитие грубых симптомов ПН по сравнению с контрольной группой. Другой результат исследования - отсутствие ухудшения на дозах нейролептического порога через 2 недели продолжения лечения у тех больных, у которых в первые 2 недели было достигнуто хотя бы незначительное улучшение.
Последнее исследование McEvoy с соавт. проверило, не приведет ли к ухудшению снижение лечебных доз ниже дозы нейролептического порога. [87] Шестьдесят пациентов с острыми психозами получали лечение на дозе нейролептического порога в течение 2 недель (в среднем 4,3 мг/сут). Затем их случайно разделяли на группу тех, кто в течение последующих 4 недель получал ту же дозу, группу тех, кто получал треть дозы (1,6 мг), и группу тех, кто получал дозу в 3 раза более высокую (14,3 мг). Пациенты последней группы получали benztropine (антипаркинсоник), для профилактики дистонических явлений у чувствительных пациентов. Результат: пациенты, переведенные на более низкую дозу не показали улучшения за 4 недели последующего лечения, а те, кто достигли какого-то улучшения в период лечения на дозе нейролептического порога, быстро растеряли его. Значительное улучшение отмечено у тех, кто продолжал лечение на той же дозе, и у тех, кто получал утроенную дозу. Как и в предыдущем исследовании, группа, лечившаяся повышенными дозами показала несколько лучшие результаты лечения (например, около 0,2 балла по шкале Общего Клинического Впечатления, но стоимость этого - более выраженные экстрапирамидные явления.
В заключение следует отметить, что доза нейролептического порога - наиболее эффективная доза в лечении первого психотического эпизода и больных шизофренией с недавним началом. Кроме того, если улучшение достигнуто при отсутствии клинических проявлений ПН, дозу следует повышать дальше: по-видимому, блокада D2 рецепторов у пациента достигает уровня в 50-60%, который достаточен для достижения существенного терапевтического результата, но при низком, клинически не выявляемом уровне экстрапирамидных явлений. [79] Однако необходимо иметь ввиду, что улучшение может произойти и от неспецифических факторов, таких как факт госпитализации, например. [89] ПН иногда не проявляется раньше, чем через несколько недель лечения нейролептическими средствами, во время которых достигается блок рецепторов в новых и новых областях стриатума. Поэтому было бы интересно повторно проверить у таких больных симптом зубчатого колеса через несколько недель лечения.
ейролептический порог - полезный показатель (в комбинации с другой информацией) при определении групп резистентных к нейролептикам пациентов, он предлагает объяснения возможных причин плохого терапевтического результата, указывает пути возможного преодоления его. [90-92] Эта тема находится за рамками настоящей главы, но читатель может обратиться к публикациям в соответствии ниже перечисленными ссылками.
Ссылки.
1. McEvoy JP, Weiden PJ, Smith TE, Carpenter D, Kahn DA, Frances A, eds. The expert consensus guideline series: Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996;57[suppl 12B]: 1-58.
2. Delay D, Deniker P, Harl JM. Utilisation en therapeutique psychiatrique d'une phenothiazine d'action centrale elective. Ann Med Psychol 1952; 110:112-117.
3. Rifkin A. Extrapyramidal side effects: a historical perspective. J Clin Psychiatry 1987; 48(9, Suppl):3-6.
4. Ayd FJJr. Clozapine: a unique new neuroleptic. Int Drug Ther Newslett 1974; 2,3:1-12.
5. Ayd FJJr. A survey of drug-induced extrapyramidal reactions. JAMA 1961; 75:1054-1060.
6. Ayd FJJr. Early-onset neuroleptic-induced extrapyramidal reactions: a second survey 1961-1981. In: Coyle JT, Enna SJ, eds. Neuroleptics: neurochemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1983:75-92.
7. Greenblatt DJ, Shader RI, DiMascio A. Extrapyramidal effects. In: Shader RI, DiMascio A, eds. Psychotropic drug side effects. Baltimore: Williams and Wilkins, 1970:92-106.
8. Goetz CG, Klawans HL. Drug-induced extrapyramidal disorders - a neuropsychiatric interface. J Clin Psychopharmacol 1981; 1:297-303.
9. McEvoy JP, Stiller RL, Farr R. Plasma haloperidol levels drawn at neuroleptic threshold doses: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 1986; 6:133-138.
10. McEvoy JP. The neuroleptic threshold as a marker of minimum effective neuroleptic dose. Compr Psychiatry 1986; 27:327-335.
11. Prosser ES, Csernansky JG, Kaplan J, Thiemann S, Becker TJ, Hollister LE. Depression, parkinsonian symptoms, and negative symptoms in schizophrenics treated with neuroleptics. J Nerv Ment Dis 1987; 175:100-105.
12. Baldessarini RJ, Teicher MH. Dosing of antipsychotic agents in pediatric populations. J Clild Adol Psychopharmacol 1995;5:1-4.
13. Witschy JK. Extrapyramidal reaction to fluphenazine potentiated by thyrotoxicosis. Am J Psychiatry 1981; 138:246-247.
14. Galdi J, Rieder RO, Genetic factors in the response to neuroleptics in schizophrenia: a psychopharmacogenetic study. Psychol Med 1981; 11:713-728.
15. Young RR, Shahani BT. Pharmacology of Tremor. In: Klawans HL, ed. Clinical neuropharmacology, vol. 4. New York: Raven Press, 1979:139-155.
16. Yahr MD. Parkinsonism. In: Rowland LP, ed. Merritt's textbook of neurology. Philadelphia: Lea and Febiger, 1984:526-537.
17. Todd R, Lippmann S, Manshadi M, Chang A. Recognition and treatment of rabbit syndrome, an uncommon complication of neuroleptic therapies. Am J Psychiatry 1983; 140:1519-1520.
18. Caligiuri MP, Bracha S, Lohr JB. Asymmetry of neuroleptic-induced rigidity: development of quantitating measures and clinical correlates. Psychiatr Res 1989;30:275-284.
19. Caligiuri MP, Lohr JB, Bracha S, Jeste DV. Clinical and instrumental assessment of neuroleptic-induced parkinsonism in patients with tardive dyskinesia. Biol Psychiatr 1991;29:139-148.
20. Cummings JL. Neuropsychiatric aspects of movement disorders. In: Cummings JL. Clinical neuropsychiatry. New York: Grune and Stratton, 1985:140-162.
21. Duvoisin RC. Benign essential tremor. In: Rowland LP, ed. Merritt's textbook of neurology. Philadelphia: Lea and Febiger, 1984:525-526.
22. Shopsin B, Gershon S. Cogwheel rigidity related to lithium maintenance. Am J Psychiatry 1975;132:536-540.
23. Van Putten T, Marder SR. Behavioral toxicity of antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry 1987; 48(9, Suppl):13-19.
24. Rifkin A, Quitkin F, Klein DF. Akinesia. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:672-674.
25. Marsden CD, Tarsy D, Baldessarini RJ. Spontaneous and drug-induced movement disorders in psychotic patients. In: Benson DF, Blumer D, eds. Psychiatric Aspects of Neurologic Disease. New York: Grune and Stratton, 1975:219-266.
26. Fricchione GL. Neuroleptic catatonia and its relationship to psychogenic catatonia. Biol Psychiatry 1985; 20:304-313.
27. Taylor MA, Abrams R. Catatonia. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:1223-1225.
28. Van Putten T, May PRA, Marder S, Wittmann LA. Subjective response to antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:187-190.
29. Van Putten T. Adverse psychological (or behavioral) responses to antipsychotic drug treatment of schizophrenia. In: Rifkin A, ed. Schizophrenia and affective disorders: biology and drug treatment. Boston: John Wright, 1983.
30. Crow TJ, Johnstone EC, McClelland HA. The coincidence of schizophrenia and parkinsonism: some neurochemical implications. Psychol Med 1976; 6:227-233.
31. Pearce JMS. Aetiology and natural history of Parkinson's disease. Br Med J 1978; 2:1664-1670.
32. Jankovic J. Tardive syndromes and other drug-induced movement disorders. Clin Neuropharmacol 1995;18:197-214.
33. Nelli AC, Yarden PE, Guazzelli M, Feinberg I. Parkinsonism following neuroleptic withdrawal. Arch Gen Psychiatry 1989;46:383-384.
34. Hardie RJ, Lees AJ. Neuroleptic-induced Parkinson's syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988; 51:850-854.
35. Caligiuri MP, Lohr JB, Jeste DV. Parkinsonism in neuroleptic-naive schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1993;150:1343-1348.
36. McCreadie RG, Thara R, Kamath S, Padmavathy R, Latha S, Mathrubootham N, Menon MS. Abnormal movements in never-medicated Indian patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 1996;168:221-26.
37. Chatterjee A, Chakos M, Koreen A, Geisler S, Sheitman B, Woerner M, Kane JM, Alvir J, Lieberman JA. Prevalence and clinical correlates of extrapyramidal signs and spontaneous dyskinesia in never-medicated schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995;152:1724-1729.
38. Kane JM. Commentary on the clozapine conflict. Am J Psychiatry 1996;153:1507-1508.
39. Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL, Carroll JA. Lithium encyclopedia for clinical practice, second edition. Washington: American Psychiatric Press, 1987:460-461.
40. Ghadirian A-M, Annable L, Belanger M-C, Chouinard G. A cross-sectional study of parkinsonism and tardive dyskinesia in lithium-treated affective disordered patients. J Clin Psychiatry 1996;57:22-28.
41. Leo RJ. Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1996;57:449-454.
42. Baldessarini RJ, Marsh ER, Kula NS. Interactions of fluoxetine with metabolism of dopamine and serotonin in rat brain regions. Brain Research 1992;579:152-156.
43. Montastruc J-L. Does fluoxetine aggravate Parkinson's disease? A pilot prospective study (letter). Movement Disorders 1995;10:355-357.
44. Miller LC, Jancovic J. Metaclopramide-induced movement disorders: clinical findings and a review of the literature. Arch Int Medicine 1989; 149:2486-2492.
45. Kane JM. Antipsychotic drug side effects: their relationship to dose. J Clin Psychiatry 1985;
46(5, Sec. 2):16-21. 46. Kane JM, Rifkin A, Woerner M, Reardon G, Sarantakos S, Schiebel D, Ramos-Lorenzi J. Low dose neuroleptic treatment of outpatient schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:893-896.
47. Faraone SV, Green AI, Brown W, Yin P, Tsuang MT. Neuroleptic dose reduction in persistently psychotic patients. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40:1193-1195.
48. Chouinard G, Steinberg S. New clinical concepts on neuroleptic-induced supersensitivity disorders: tardive dyskinesia and supersensitivity psychosis. In: Stancer HC, Garfinkel PE, Rakoff VM, eds. Guidelines for the use of psychotropic drugs. New York: Spectrum Publications, 1984:205-228.
49. Wolf ME, DeWolfe AS, Ryan JJ, Lips O, Mosnaim AD. Vulnerability to tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 1985; 46:367-368.
50. Mukherjee S, Rosen AM, Caracci G, Shukla S. Persistent tardive dyskinesia in bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:342-346.
51. Osser DN. Treatment resistant problems. In: Tupin J, Shader RI, Harnett DS, eds. Clinical handbook of psychopharmacology, second edition. New York: Jason Aronson, 1988: 269-328.
52. Chouinard G, Sultan S. Treatment of supersensitivity psychosis with antidpileptic drugs: report of a series of 43 cases. Psychopharmacol Bull 1990;26:337-341.
53. Clow A, Theodorou A, Jenner P, Marsden CD. Changes in rat striatal dopamine turnover and receptor activity during one year's neuroleptic administration. Eur J Pharmacol 1980;63:135-144.
54. Jellinek T, Gardos G, Cole JO. Adverse effects of antiparkinson drug withdrawal. Am J Psychiatry 1981;138:1567-1571.
55. Burke RE, Fahn S. Pharmacokinetics of trihexyphenidyl after short-term and long-term administration to dystonic patients. Ann Neurol 1985; 18:35-40.
56. McEvoy JP. A double-blind crossover comparison of antiparkinson drug therapy: amantadine versus anticholinergics in 90 normal volunteers, with an emphasis on differential effects on memory function. J Clin Psychiatry 1987; 48(9, Suppl):20-23.
57. Hitri A, Craft RB, Fallon J, Sethi R, Sinha D. Serum neuroleptic and anticholinergic activity in relationship to cognitive toxicity of antiparkinsonian agents in schizophrenic patients. Psychopharmacology Bull 1987; 23(1):33-37.
58. McEvoy JP, McCue M, Freter S. Replacement of chronically administered anticholinergic drugs by amantadine in out-patient management of chronic schizophrenia. Clin Ther 1987; 9:429-433.
59. Nestelbaum S, Siris SG, Rifkin A, Klar H, Reardon GT. Exacerbation of schizophrenia associated with amantadine. Am J Psychiatry 1986; 143:1170-1171.
60. Simpson DM, Ramos F, Ramirez LF. Death of a psychiatric patient from amantadine poisoning. Am J Psychiatry 1988; 145:267-268.
61. Silver H, Geraisy N, Schwartz M. No difference in the effect of biperiden and amantadine on parkinsonian- and tardive dyskinesia-type involuntary movements: A double-blind crossover, placebo-controlled study in medicated chronic schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1995;56:167-170.
62. Klett CJ, Caffer E, Jr. Evaluating long-term need for antiparkinson drugs by chronic schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:374-379.
63. Burt DR, Creese I, Snyder SH. Antischizophrenic drugs: Chronic treatment elevates dopamine receptor binding in brain. Science 1977;196:326-328.
64. Gelenberg AJ. Treating extrapyramidal reactions: some current issues. J Clin Psychiatry 1987; 48(9, Suppl):24-27.
65. Kinon G, Sakalis G, Traficante LJ, Aronson M, Bowers P, Gershon S. Mesoridazine in treatment-refractory schizophrenics. Curr Ther Res 1979; 25:534-539.
66. Vital-Herne J, Gerbino L, Kay SR, Katz IR, Opler LA. Mesoridazine and thioridazine: clinical effects and blood levels in refractory schizophrenics. J Clin Psychiatry 1986; 47:375-379.
67. Osser DN, Albert LG, Figueiredo S, O'Connor H, Barden Y, Carmichael WG. Mesoridazine in neuroleptic-resistant psychoses. J Clin Psychopharmacl 1991;11:328-330.
68. Peuskins J & the Risperidone Study Group. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multi-national, multi-centre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995;166:712-726.
69. Beasley CMJr, Tollefson G, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, & the Olanzapine HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996;14:111-123.
70. van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Sebree TB & the sertindole study group. A randomized, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacol 1996;124:168-175.
71. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H, Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic; A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796.
72. Snyder SH. Dopamine receptors, neuroleptics, and schizophrenia. Am J Psychiatry 1981; 138:460-464.
73. Creese I, Burt DR, Snyder SH. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 1976; 192: 481-483.
74. Seeman P. Atypical neuroleptics: role of multiple receptors, endogenous dopamine, and receptor linkage. Acta Psychiatr Scand 1990;82:14-20.
75. Wolf ME, Deutch AY, Roth RH. Pharmacology of central dopaminergic neurons. In: Nasrallah HA, ed. Handbook of schizophrenia volume 2: neurochemistry and neuropharmacology of schizophrenia. New York: Elsevier, 1987:101-147.
76. Chiado IA, Bunney BI. Typical and atypical neuroleptics: differential effects of chronic administration on the activity of A9 and A10 nudbrain dopaminergic neurons. J Neuroscience 1983; 3:1607-1610.
77. Pickar D. Perspectives on a time-dependent model of neuroleptic action. Schizophrenia Bull 1988; 14:256-268.
78. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central D1 and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine: Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry 1992;49:538-544.
79. Kapur S, Remington G, Jones C, Wilson A, DaSilva J, Houle S, Zipursky R. High levels of dopamine D2 receptor occupancy with low-dose haloperidol treatment: A PET study. Am J Psychiatry 1996;153:948-950.
80. Hirschowitz J, Hitzemann R, Davidson. A neuroendocrine predictor of optimum dosing in schizophrenia. Neuropsychopharmacol 1994;19 (3S/Part 1):840S.
81. Hirschowitz J, Hitzemann R, Burr G, Schwartz A. A new approach to dose reduction in chronic schizophrenia. Neuropsychopharmacol 1991;5:103-113.
82. Baldessarini RJ, Cohen BM, Teicher MH. Significance of neuroleptic dose and plasma level in the pharmacological treatment of psychoses. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:79-91.
83. Kane JM. Neuroleptic treatment of schizophrenia. In: Nasrallah HA, ed. Handbook of schizophrenia volume 2: neurochemistry and neuropharmacology of schizophrenia. New York: Elsevier, 1987:179-201.
84. Haase H-J, Janssen PAJ. The action of neuroleptic drugs, 2nd edition. New York: Elsevier, 1985.
85. McEvoy JP, Stiller RL, Everett GR. Differential therapeutic response by history during treatment with neuroleptic threshold haloperidol doses. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:368-369.
86. McEvoy JP, Hogarty GE, Steingard S. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia: A controlled study of the neuroleptic threshold and higher haloperidol dose. Arch Gen Psychiatry 1991;48:739-745.
87. McEvoy JP, Nelson L, Kamaraju LS. Neuroleptic threshold doses for schizophrenia. Symposium 87D. Scientific proceedings of the annual meeting of the American Psychiatric Association (San Francisco, CA). Washington, D.C.: American Psychiatric Press, 1993.
88. Bolvig-Hansen L, Larsen NE, Therapeutic advantages of monitoring plasma concentrations of perphenazine in clinical practice. Psychopharmacology 1985; 87:16-19.
89. Steingard S, Allen M, Schooler NR. A study of the pharmacologic treatment of medication-compliant schizophrenics who relapse. J Clin Psychiatry 1994;55:570-572.
90. Osser DN. A systematic approach to pharmacotherapy in patients with neuroleptic-resistant psychoses. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40(9):921-927.
91. Osser DN, Patterson RD. Pharmacotherapy of schizophrenia I: Acute treatment. In: Soreff S. Handbook for the treatment of the seriously mentally ill. Toronto: Hogrefe and Huber, 1996:91-119.
92. Osser DN, Patterson RD. Pharmacotherapy of schizophrenia II: An algorithm for neuroleptic-resistant patients. In: Soreff S. Handbook for the treatment of the seriously mentally ill. Toronto: Hogrefe and Huber, 1996:121-155.