Когда пациент способен принимать препараты через рот, лечащий врач должен решить, какой из них выбрать. Ниже следующая дискуссия фокусируется на скорости действия и эффективности нейролептиков. Здесь не будут обсуждать назначения лепонекса (азалептина, Clozapine), т.к. назначение этого препарата основывается не столько на его эффективности, сколько на неудовлетворительном результате лечения предыдущих двух или более курсов лечения разными нейролептиками. Сначала будут представлено обобщение рекомендаций, затем - критический анализ.
Щелкните здесь, чтобы рассмотреть предложения по дозированию атипичных (нового поколения) нейролептиков.
(1)Osser DN, Sigadel R. Short-term inpatient pharmacotherapy of schizophrenia. Harvard Review of Psychiatry 2001;9:89-104. This material is taken from this paper with updates from later in 2001.
¹Sanger TM, Lieberman JA, Tohen M, Grundy S, Beasley C, Jr., Tollefson GD. Olanzapine versus haloperidol treatment in first-episode psychosis. American Journal of Psychiatry 1999; 156:79-87.
Критический Анализ Выбора Нейролептика для Орального Приема с Акцентом на Эффективности и Скорости Действия
Атипичные против типичных
Большинство обзоров соответствующих клинических исследований заключают, что новые атипичные антипсихотические средства предпочтительнее для лечения манифестаций и обострений шизофрении.(1, 2, 4, 6, 10, 37) Однако существуют и другие мнения... Королевская Коллегия Психиатров Британии недавно провела мета-анализ 52 рандомизированных курса лечения, охватившее 12 649 пациентов. Они пришли к заключению, что большинство видимых преимуществ в эффективности нейролептиков нового поколения можно отнести к применению конвенциональных нейролептиков в повышенных дозах. Их рекомендация - лечение первого эпизода шизофрении минимально эффективными дозами конвенциональных нейролептиков (прежнего поколения) (38). С их точки зрения атипичные препараты должны назначаться только в случаях, когда типичные нейролептики плохо переносятся или достигнутый на них терапевтический результат не удовлетворителен.
Сероквель (quetiapine) является предметом разногласий. Анализ клинического опыта, проведенный Кохрановской Группой (данные от 27 мая 2000 г.) поднимает вопрос об устойчивости действия сероквеля при шизофрении (39, 40). Кохрановская Группа широко известна за свои систематические обзоры очень высокого качества. Они рассматривают все опубликованные, а также не опубликованные данные. Это делается для того, чтобы избежать проблемы "генеза публикаций", которая возникает вследствие того, что негативные результаты исследования почти никогда не публикуют, и это приводит к псевдопозитивному впечатлению при обзоре.(41)
Кохрановская Группа рассмотрела 42 статьи и сообщения по сероквелю (quetiapine), об 11 рандомизированных сравнительных исследованиях (большинство очень малой продолжительности). Они нашли, что статистически полученные результаты не очень надежны, поэтому делают заключение о необходимости дополнительных, более продолжительных исследований, прежде чем "можно будет рекомендовать сероквель (quetiapine)".
В дополнение к сомнению, высказанному Кохрановской Группой, было проведено маленькое исследование 23 больных шизофренией в ремиссии, которым поддерживающую терапию типичными нейролептиками или рисполептом (risperidone) заменили на сероквель (quetiapine), и было найдено, что только 5 человек продолжали лечение в течение 77-96 недель, а планировалась продолжительность в 3 года.(42) У пациентов продолжались обострения, несмотря на повышенные дозы. После разрешения сероквеля к использованию это исследование было прекращено. Авторы, рассуждая в своем постере о возможных причинах этих результатов, говорят о слабой способности сероквеля связывать допаминовые D2 рецепторы и тенденции индуцировать предполагаемую гиперчувствительность допаминовых рецепторов (43).
В другой постерной сессии были представлены противоположные результаты (44). Авторы описывают мультицентровое исследование, включавшее 751 пациента с различными психотическими расстройствами. Лечение начиналось на сероквеле (quetiapine) или рисполепте (risperidone) и продолжалось 16 недель. Не ясно, были ли они острыми больными или их психотическая симптоматика была стабильной. Пациенты показали улучшение в обоих случаях, выбывание из исследования было допустимым (около 15%). Средняя доза сероквеля к концу исследования составляла 317 мг, а рисполепта - 4.5 мг. Экстрапирамидные симптомы больше выраженным оказались при лечении рисполептом (risperidone).
Анализ Кохрановской Группы был проведен на 20 опубликованных исследованиях по зипрексе (olanzapine) и 14 работам по рисполепту (risperidone). Они пришли к выводу о высокой эффективности этих новых препаратов, с возможно, косвенно большим лечебным действием и переносимостью по сравнению с галоперидолом (45, 46). Кохрановская Группа также опубликовала комментарий по мета-анализу Королевской Коллегии (38) лечения атипичными нейролептиками (47). Они отметили, что Королевская Коллегия не обратила достаточного внимания более высокому выбыванию из группы, лечившейся традиционными нейролептиками, что оптимизировало впечатление об их эффективности. По их мнению, рекомендации Коллегии могут "повредить больным шизофренией".
Кохрановская Группа приготовила и еще один доклад - по ziprasidone, основаны на предпродажных исследованиях (47a). Существуют три сравнения с плацебо и одно - с галоперидолом в дозе 15 мг. Таким образом, пока еще очень мало данных о том, как ziprasidone действует в сравнении с другими нейролептиками. Сравнение с галоперидолом показало отсутствие различий эффективности. Со времени этого обзора, появилось одно постерное сообщение о двойном слепом мультицентровом сравнительном исследовании зипразидона и зипрексы, охватившее 269 пациентов (47b). В конце шести недель, лечебный результат был одинаковым, при статистически не значимых численных различиях в пользу ziprasidone. Средние дозы ziprasidone - 130 мг, зипрексы (olanzapine) - 11 мг. 52% пациентов, лечившихся ziprasidone, и 63% пациентов, лечившихся зипрексой (olanzapine) закончили назначенные курсы.
Если обобщить все обзоры, сообщения и мнения, то можно сказать, что атипичные нейролептики, особенно рисполепт (risperidone) и зипрекса (olanzapine), выглядят способными предложить более высокую действенность и, по крайней мере, потенциал сниженного побочного действия, если сравнивать их с типичными нейролептиками. Они могут оказаться более предпочтительными нейролептиками для повседневной практики.(УМЕРЕННАЯ достоверность) Однако необходим дальнейший анализ, следует поискать преимущества среди них самих, атипичных нейролептиков нового поколения. С этой целью, мы изучили четыре сравнительных исследования рисполепта (risperidone) и зипрексы (olanzapine) при лечении острых состояний (одно с малым количеством пациентов, одно - ретроспективное) (48-51). В дополнение рассмотрены несколько работ, сравнивающих атипичные и конвенциональные нейролептики, которые дополняют информацию важными данными о лечебных результатах в первую неделю. Эта информация обсуждается и комментируется ниже.
Скорость ответа: Эффективность через неделю
Рисполепт (Risperidone), Зипрекса (Olanzapine), Risperidone относительно Olanzapine, Сероквель (Quetiapine), Ziprasidone
Рисполепт (Risperidone) в дозах 2, 6, 10 или 16 мг/сут сравнивался с галоперидолом (20 мг/сут, выше идеальной дозы) и плацебо в двойном слепом исследовании, охватившем 513 человек с хронической шизофренией (61). Все они - стационарные больные с длительностью госпитализации более 6 месяцев, с плохими результатами лечения типичными нейролептиками. Через 1 неделю величина оценок по позитивным и негативным кластерам шкалы PANSS снижались на 9 пунктов при лечении рисполептом (6 - 16 мг) и на четыре пункта при лечении галоперидолом (p = 0.05). Рисполепт (Risperidone) в дозе 2 мг/сут снижал показатели PANSS на шесть пунктов, против четырех у галоперидола, что не было найдено статистически значимым. В графиках этого исследования видно, что действие рисперидона имеет отчетливый тренд в сторону большей эффективности по отношению к галоперидолу и плацебо в течение 2 недель, но нет сведений о статистической значимости этого тренда (ускорения накопления положительных результатов). Тренд получен по результатам всех пяти факторных оценок шкалы PANSS (позитивные симптомы, негативные симптомы, дезорганизация, враждебность, возбуждение).
Три исследования поменьше объемом сравнивали рисполепт (risperidone) с типичными нейролептиками у пациентов с давней шизофренией (62-64) и показали результаты через 1 неделю. Два из трех подтвердили более быстрый результат рисполепта через неделю: одно (n = 44) по сравнению с галоперидолом (p = 0.05 в пользу рисперидона по общему баллу PANSS),(63) и одно (n = 98) по сравнению с тиоксантеном, производное циклопентиксола (zuclopenthixol) в качестве контроля (p = 0.03 в пользу рисполепта по Шкале общего клинического впечатления)(62). Третье исследование (64) (n = 107) сравнивало рисполепт (risperidone) с перфеназином и не показало разницы по шкале PANSS за период в 1 неделю.
Самые последние опубликованные результаты с анализом данных "пост-хок" - Европейское двойное слепое исследование, сравнившее рисполепт с галоперидолом у пациентов со старым шизофреническим процессом (64a). В нем применявшаяся доза рисполепта была 4 мг/сут, а галоперидола - 10 мг/сут, что ближе к оптимальным, обычно назначаемым дозам обоих препаратов. По сравнению с американскими исследованиями галоперидол показал себя несколько лучше, но все равно уступал рисполепту в скорости наступления лечебного действия по показателям шкалы PANSS уже в течение 1 недели (-9 vs -6, p <.05).
Зипрекса (Olanzapine) при начальной дозе в 5, 10, and 15 мг сравнивался с 15 мг/сут галоперидола и плацебо в рандомизированном двойном слепом исследовании 335 стационарных пациентов с обострениями шизофрении.(56) Авторы показали результаты через неделю, рассчитанные по шкале BPRS (Краткая психиатрическая шкала), но не обсуждают их в тексте и не указывают их статистическую значимость. Наш анализ цифр показал, что бальная психометрическая оценка через неделю лечения снизилась больше всего на галоперидоле. Правда, в группе с самой высокой дозой зипрексы (olanzapine) результат был почти таким же, как и у галоперидола 15 мг/сут. Но другие дозы зипрексы (olanzapine) - 5 или 10 мг/сут оказались заметно менее эффективными. Результаты плацебо по шкале BPRS уступали всего на три балла. Исследовавшиеся группы больных мало чем отличались от больных в сравнительных исследованиях рисполепта.
Это же исследование зипрексы (olanzapine) (56) показало кроме того данные через 3-4 дня. Анализ этих цифр создает некоторое представление о том, что можно ждать от зипрексы и галоперидола в первые дни обострения. Неожиданно, галоперидол в дозе 15 мг/сут оказался лучше зипрексы во всех 3-х дозах.. Улучшение по шкале BPRS - на 3, 5 и 4 балла по отношению к зипрексе в дозах 5, 10 и 15 мг/сут. Отрыв от плацебо - 4 балла. Отрыв бальной оценки галоперидола более заметен по баллам позитивной симптоматики. Эти данные не проверены на предмет статистической достоверности. Однако эти предварительные сведения заставляют задуматься о преимуществах зипрексы в первые сутки лечения. Действительно, до конца 4 недели показатели BPRS: общий балл и балл позитивных симптомов - у зипрексы были ниже или такие же как при лечении галоперидолом. Только на шестой неделе средние и высокие дозы зипрексы (11,6 и 16,3 мг/сут) начинают превосходить результаты лечения галоперидолом (16,4 мг/сут), особенно по бальным оценкам негативных симптомов. Негативная симптоматика заметно ухудшается на галоперидоле в период 3-6 недель, но на всех дозах зипрексы, она стабильно улучшается. Можно предположить, что действенность галоперидола уступает зипрексе именно за счет появления вторичной негативной симптоматики.
В большем сравнительном исследовании зипрексы (olanzapine) (57) 1996 амбулаторных пациентов в 174 центах лечения получали гибкие дозы зипрексы или галоперидола в течение 6 недель. Средняя дневная доза к концу лечения составила 13.2 мг зипрексы и 11.8 мг галоперидола, но в течение первой недели суточная доза обоих лекарств составлял 5 мг. Результаты по шкале BPRS через неделю показаны в цифрах: среднее снижение - 4 балла в каждой группе. К концу 2 недели, когда доза обоих лекарств повышалась до 10 мг/сут, снижение по BPRS в каждой группе достигало 6 баллов. И в этом исследовании низкие дозы зипрексы (olanzapine) показывали только умеренное улучшение в течение первой недели, которое не было значительнее улучшения на галоперидоле (контрольная группа). Характеристики больных: средний возраст 38 лет, диагноз "хронического психического расстройства группы шизофрении" в 87%, неудовлетворительные результаты лечения нейролептиками в 77%. Таким образом, зипрекса (olanzapine) не лучше галоперидола в первую неделю у больных с резистентностью к нейролептикам в анамнезе.
Рисполепт (Risperidone) vs. Зипрекса (Olanzapine)
Предположение, ответ на лечение рисперидоном развивается быстрее ответа на зипрексу не нашло подтверждения в прямом сравнительном исследовании двух атипичных препаратов (48). В рандомизированном двойном слепом исследовании 339 пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством или шизофреноформным (по критериям DSM-4) психозом (спонсировано фондом Lilly), никаких значимых различий в действии двух препаратов выявлено не было. Результаты подводились по общей PANSS оценке в период от 1 до 6 недель лечения. Оба дают улучшение на 8 баллов через неделю. Рисперидон дозировался: 1 мг 2 раза в день в первый день, 2 мг дважды в день на второй день и 3 мг дважды в день на 3-7 день. Оланзапин давался в дозе 15 мг/сут на протяжении первой недели. Возможно, что разница действия не была выявлена из-за отличий в подборе больных для исследования в сравнении с предыдущим сравнительным исследованием зипрексы и рисполепта. Например, у этих больных короче анамнез шизофренического расстройства: средний возраст 36 лет, при манифестации в 23 года, только 42% были стационарными больными, только у 40% была диагностирована "хроническая" (в понятиях DSM-IV) шизофрения. Кроме того, высокая начальная доза зипрексы (15 мг) должна была повысить противопсихотический эффект зипрексы и минимизировать различия с рисполептом.
Напротив, другое сравнение рисполепта и зипрексы (51), опубликованное только в резюме, предполагает такие различия. Это исследование - ретроспективный анализ лечения 601 пациента с шизофренией или шизоаффективным расстройством в 11 центрах в Европе. Среднее время улучшения - 14 дней при лечении рисполептом и 23 дня - на зипрексе (n = 366; p = 0.0008). Средняя окончательная доза соответственно - 4.9 мг и 14.9 мг; информации о дозах в первую неделю нет. Уровни эффективности лечения по завершении курсов были эквивалентными (77% and 78%, соответственно). Плохой исход был в большой степени связан с применением других нейролептиков. Это исследование, которое не было спонсировано фармацевтическими фирмами, добавляет веса к мнению, что рисполепт (risperidone) оказывает свое действие быстрее, чем оланзапин в некоторых выборках больных. Оно также показало, что клиницисты часто добавляют второй нейролептик, в случаях, когда лечебное действие задерживается, что однако, не превращает пациента в того, кто легко поддается лечению.
Три опубликованных исследования по сероквелю (quetiapine) (65-67) предоставляют информацию о результатах недельного лечения, но сравнение с рисполептом или зипрексой не проводилось. Результаты показывают слабый ранний лечебный эффект. Лучше всего сероквель (Quetiapine) показал себя в 6-ти недельном рандомизированном двойном слепом исследовании, где он сравнивался с аминазином (chlorpromazine) на 201 пациенте с обострениями шизофрении. Средняя суточная доза к концу исследования - 407 мг сероквеля (quetiapine)и 384 мг аминазина (chlorpromazine). Оба лекарства начинали с 25 мг три раза в день. Много шкал применялось для определения результатов, но через неделю данные получены только по шкале Общего Клинического Впечатления (BPRS). К концу первой недели у 60% больных, лечившихся сероквелем (quetiapine) показали как минимум небольшое улучшение, в сравнении с 61% на аминазине (chlorpromazine); 18% в обеих группах показали "значительное" улучшение. Это исследование позволяет предположить, что сероквель вызывает улучшение раньше, чем рисполепт и зипрекса, что сероквель не показывает лучших результатов, чем стандартный нейролептик в той выборке больных, которая должна была бы показывать не самые лучшие результаты при лечении стандартным нейролептиком.
В исследовании, сравнивающем сероквель (quetiapine) и галоперидол на 448 стационарных пациентах, у большинства которых диагностирована "хроническая шизофрения" (66), общий балл по шкале PANSS снижался на 5,3 пункта у пациентов, получавших сероквель (quetiapine) и на 7,4 пункта у пациентов, получавших галоперидол, через неделю. Статистически не значимое преимущество галоперидола. Средние суточные дозы в конце составили 455 мг сероквеля и 8 мг галоперидола. Третье сообщение о плацебо контролировавшемся исследовании 109 пациентов с шизофренией, лечившихся сероквелем в течение недели (67). Пациенты начинали на 25 мг 3 раза в день и постепенно наращивали дозу. После недели на сероквеле не было найдено изменений по шкале Общего Клинического Впечатления. Общий показатель по шкале BPRS улучшался только на 3 пункта, что можно сравнить с 4-мя пунктами улучшения при лечении зипрексой (olanzapine) и галоперидолом в большом исследовании, цитировавшемся раньше (57).
Сейчас доступна одна постерная презентация о двойном слепом мультицентровом сравнительном исследовании ziprasidone с зипрексой (olanzapine) у 269 пациентов с острой шизофренической симптоматикой или шизоаффективным расстройством (47b). Через 6 недель результаты были одинаковыми, с небольшим численным (статистически не значимым) преимуществом ziprasidone. В первую неделю пациенты получали 5 мг зипрексы 2 дня, 10 мг - до конца недели. Эта стратегия дозирования, которая описана выше в разделе Оланзапина, которая показывает медленный ответ, не быстрее, чем у галоперидола в дозе 10 мг/сут. Ziprasidone начинали с дозы 40 мг 2 раза в день в течение первых двух дней и по 80 мг 2 раза в сутки в оставшиеся дни недели. Это оптимальная стратегия дозирования для ziprasidone. К концу недели баллы по шкале BPRS снижались на 7 пунктов у ziprasidone и на 4 пункта у зипрексы (olanzapine). CGI и PANSS показали сходные результаты. Таким образом, ziprasidone, похоже, работает быстрее, но назначавшиеся дозы зипрексы не позволяли ей проявиться лучшим образом. Интересно было бы посмотреть сравнение ziprasidone и рисполепта (risperidone).
Дополнительный Второй Нейролептик
Обзор в нескольких амбулаторных лечебных учреждениях (15) показал, что при лечении рисполептом (risperidone) дополнительный, второй нейролептик назначается 4-7% пациентов. Этот показатель у зипрексы - 6-25%; у сероквеля (quetiapine) - 6-22%. О статистической значимости этих различий не сообщается, но эти данные косвенно подтверждают, что рисполепт работает быстрее. Клиницисты назначают второй препарат, когда ожидание результата становится не выносимым.
ВЕРНУТЬСЯ В ОБОБЩЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ
| 1. | American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154(4, suppl):1-63. |
| 2. | Anonymous. Canadian clinical practice guidelines for the treatment of schizophrenia. Can J Psychiatry 1998;43(suppl 2):25-40S. |
| 3. | Lehman AF, Steinwachs DM. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bull 1998;24:1-10. |
| 4. | Anonymous. Treatment of schizophrenia 1999: the expert consensus guideline series. J Clin Psychiatry 1999;60(suppl 11):3-80. |
| 5. | Anonymous. Treatment of schizophrenia: the expert consensus guideline series. J Clin Psychiatry 1996;57(suppl 12B):3-58. |
| 6. | Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 1999;60:649-57. |
| 7. | Osser DN. Treatment-resistant problems. In: Tupin JP, Shader RI, Harnett DS, eds. Handbook of clinical psychopharmacology. 2nd ed. New York: Aronson, 1988:269-328. |
| 8. | Osser DN. A systematic approach to pharmacotherapy in patients with neuroleptic-resistant psychoses. Hosp Community Psychiatry 1989;40:921-7. |
| 9. | Osser DN, Patterson RD. Pharmacotherapy of schizophrenia, I [Acute treatment] and II [An algorithm for neuroleptic-resistant patients]. In: Soreff SM, ed. Handbook for the treatment of the seriously mentally ill. Seattle: Hogrefe & Huber, 1996:91-155. |
| 10. | Osser DN, Zarate CA Jr. Consultant for the pharmacotherapy of schizophrenia. Psychiatr Ann 1999;29:252-67. |
| 37. | Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51-68. |
| 38. | Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-6. |
| 39. | Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimkaew K. Review: quetiapine leads to fewer withdrawals because of adverse effects in schizophrenia [Abstract, with commentary by C Barbui]. Evidence-Based Ment Health 1999;2:52. |
| 40. | Srisurapanont M, Disayavanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Library 4. Oxford, England: Update Software, 2000. |
| 41. | Gilbody SM, Song FJ, Eastwood AJ, Sutton A. The causes, consequences, and detection of publication bias in psychiatry. Acta Psychiatr Scand 2000;102:241-9. |
| 42. | Margolese HC, Chouinard G, Beauclair L, Belanger MC. Antipsychotic tolerance, rebound, and supersensitivity psychosis with quetiapine. Presented at the 2000 Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, Illinois, May 2000. |
| 43. | Seeman P, Tallerico T. Rapid release of antipsychotic drugs from dopamine D2 receptors: an explanation for low receptor occupancy and early clinical relapse upon withdrawal of clozapine or quetiapine. Am J Psychiatry 1999;156:876-84. |
| 44. | Reinstein MJ, Bari MA, Ginsberg LD, Sandler NH, Mullen JA. Quetiapine fumarate and risperidone in outpatients with psychotic disorders: results of the QUEST trial. Presented at the 1999 Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Washington, DC, May 1999. |
| 45. | Duggan L, Fenton M, Dardennes RM, El-Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Library 4. Oxford, England: Update Software, 2000. |
| 46. | Kennedy E, Song F, Hunter R, Clark A, Gilbody S. Risperidone versus typical antipsychotic medication for schizophrenia. Cochrane Library 4. Oxford, England: Update Software, 2000. |
| 47, 47a, 47b | 47. Adams C. Typicals vs atypicals-bad science in the BMJ [Electronic letter]. BMJ 2000 [available on the World Wide Web: www.bmj.com/cgi/eletters/321/7273/1371#EL7]. 47a.Bagnall AM, Lewis RA, Leitner ML. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Library 4. Oxford, England: Update Software, 2000. 47b.Simpson G, Romano SJ, Horne RL, et al. Ziprasidone vs olanzapine in schizophrenia: results of a double-blind trial. American Psychiatric Association Annual Meeting New Research Poster Session 252. New Orleans, LA, May 8, 2001 |
| 48. | Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley C, et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997;17:407-18. |
| 49. | Conley RR, Brecher MB. Risperidone versus olanzapine in the treatment of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Presented at the 1999 Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Washington, DC, May 1999. |
| 50. | Ho BC, Miller D, Nopoulos P, Andreasen NC. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60:658-63. |
| 51. | Laux G, König W, Jones M. Inpatient treatment of schizophrenia: a study of two leading atypical antipsychotics [Abstract]. Schizophr Res 2000;41:38. |
| 52. | Kopala LC, Good KP, Honer WG. Extrapyramidal signs and clinical symptoms in first-episode schizophrenia: response to low-dose risperidone. J Clin Psychopharmacol 1997;17:308-13. |
| 53. | Love RC, Conley RR, Kelly DL, Bartko JJ. A dose-outcome analysis of risperidone. J Clin Psychiatry 1999;60:771-5. |
| 54. | Lane HY, Chiu WC, Chou JCY, Wu ST, Su MH, Chang WH. Risperidone in acutely exacerbated schizophrenia: dosing strategies and plasma levels. J Clin Psychiatry 2000;61:209-14. |
| 55. | Emsley RA. Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: a double-blind multicenter study. Schizophr Bull 1999;25:721-9. |
| 56. | Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacology 1996;14:111-23. |
| 57. | Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RN, et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J Psychiatry 1997;154:457-65. |
| 58. | Kelly C, McCreadie RG. Smoking habits, current symptoms, and premorbid characteristics of schizophrenic patients in Nithsdale, Scotland. Am J Psychiatry 1999;156:1751-7. |
| 59. | Arvanitis LA, Miller BG. Multiple fixed doses of "Seroquel" (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997;42:233-46. |
| 60. | Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CGG. Quetiapine in patients with schizophrenia: a high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry 1997;54:549-57. |
| 61. | Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials. J Clin Psychiatry 1997;58:538-46. |
| 62. | Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R, Raitasuo V. Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel-group trial. Acta Psychiatr Scand 1995;91:271-7. |
| 63. | Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, et al. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992;85:295-305. |
| 64,64a | Høyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjærde O, Sloth-Nielsen M, Salvesen I. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993;88:395-402. Rabinowitz J, Hornik T. Davidson M. Rapid onset of therapeutic effect of risperidone versus haloperidol in a double-blind randomized trial. J Clin Psychiatry 2001;65(5):343-346. |
| 65. | Peuskens J, Link CGG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997;96:265-73. |
| 66. | Copolov DL, Link CGG, Kowalcyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636, 'Seroquel') and haloperidol in schizophrenia. Psychol Med 2000;30:95-105. |
| 67. | Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG. ICI 204,636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996;16:158-69. |
| 68. | |
| 69. | |
| 70. |