опрос: Получил пациент адекватный курс лечения трициклическим антидепрессантом, эфектином (venlafaxine), ремероном (mirtazapine) как курс монотерапии, или курс одного из этих препаратов в сочетании с СИОЗС? опрос: Получил пациент адекватный курс лечения трициклическим антидепрессантом, эфектином (venlafaxine), ремероном (mirtazapine) как курс монотерапии, или курс одного из этих препаратов в сочетании с СИОЗС?
Помощь: Если депрессивный пациент не ответил на адекватный курс СИОЗС, то существует большая вероятность, около 50%, что он поддастся монотерапии трициклическими препаратами.¹ В ретроспективных исследованиях неоднократно показано, что неудача в первом курсе лечения сохраняет высокие шансы, до 50%, хорошего результата после нового курса лечения либо новым препаратом, либо тем же, но с добавлением еще одного антидепрессанта².
Если Вы выберете "Нет", будет предложена рекомендация назначить трициклик, эфектин, ремерон, или комбинацию СИОЗС/трициклик.
Щелкните здесь, чтобы получить информацию о критериях адекватности курса лечения антидепрессантами. В стационарах администраторы обычно оказывают большое давление на врача, пытаясь достичь результата быстрее, чем за 4 недели, постарайтесь сопротивляться этому давлению. Более короткие курсы нельзя считать адекватными³.
¹Keller M et al. The treatment of chronic depression, part II: a double-blind, randomized [crossover] trial of sertraline and imipramine. J Clin Psychiatry 1998;59:598-607.
²Posternak MA, Zimmerman. Switching versus augmentation: a prospective, naturalistic comparison in depressed, treatment-resistant patients. J Clin Psychiatry 2001;62:135-142.
³Osser DN. A systematic approach to the classification and pharmacotherapy of nonpsychotic major depression and dysthymia. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:133-144.
[Щелкните здесь, чтобы получить предложения о дозировках адекватного курса антидепрессантов. Можно воспользоваться ссылкой из левого нижнего окошка в начале программы.]
В случае, когда пациент получил адекватный курс СИОЗС или bupropion'а, и его/ее клиническое состояние говорит о скором выздоровлении, рекомендации первого ранга - либо курс трициклического антидепрессанта, ремерона (mirtazapine), эфектина (venlafaxine), либо курс трициклического антидепрессанта в сочетании с СИОЗС². Ни данные исследований, ни мнения экспертов не могут определить, какой выбор предпочтительнее в этой ситуации.
Опыт показывает, что терапевтический результат на трицикликах или эфектине (venlafaxine) после неудачи курса одним или двумя СИОЗС буде достигнут в 50% (1,9a).
Возможно будет целесообразнее добавить трициклик к СИОЗС (а не замещать им): результат при лечении комбинацией препаратов достигается быстрее, чем при лечении только одним из них (3), но к настоящему времени нет исследований, подтверждающих это предположение. Если Вы решили замещать препарат, а не добавлять трициклик, наверняка будет какой-то период, когда пациент будет получать оба препарата. Если в это время Вы заметите улучшение, рассмотрите еще раз возможность лечения комбинацией препаратов. Проявляйте осторожность при наращивании дозы трициклического препарата, имея в виду метаболизм на системе цитохрома СИОЗС и ТЦА.
Трициклические антидепрессанты имеют абсолютные или относительные противопоказания в следующих ситуациях: нарушения проводимости миокарда в различных формах (4), ИБС (5), обструктивная уретропатия, деменция, глаукома без лечения, наклонность ортостатическим реакциям, тяжелые запоры. В то же время более современные эфектин (venlafaxine) и ремерон (mirtazapine), одновременно, удваивают эффективность трициклических антидепрессантов и расширяют возможности их применения.
Симптомы побочного действия со стороны ЖКТ часто появляются при назначении этих препаратов сразу после курса лечения СИОЗС, возможно из-за высоких концентраций в плазме крови вследствие ингибиции метаболизма в системе цитохрома P450 2D6 сохраняющимися в крови метаболитами СИОЗС. Чаще это происходит после курса лечения прозаком (fluoxetine), вследствие большого его периода полувыведения.
Роль ремерона (mirtazapine) в этих ситуациях остается недостаточно изученной. Подобно эфектину (venlafaxine), он показывает себя лучше СИОЗС у больных с тяжелыми депрессиями (10). Он также влияет на систему медиации норэпинефрином и серотонином (правда, его механизм действия отличается). Его эффективность близка к эффективности амитриптиллина, назначенного в дозах до 150 мг/сут, но подтверждений этому еще не достаточно (11). Пациентов следует предупредить о риске агранулоцитоза, который отмечен в 2 из 2790 случаев в период премаркетинговых исследований, а это может побудить пациента предпочесть другие возможности лечения. Можно подбодрить пациента, рассказав о статистике послемеркетингового применения этого препарата в США и Нидерландах, где случай агранулоцитоза отмечен только у одного пациента из 100 000 лечившихся (12).
Серьезных свидетельств об эффективности нефазодона (nefazodone) у пациентов уже прошедших два курса лечения антидепрессантами нет. Кроме того в декабре 2000 года опубликовано официальное предупреждение о его гепатотоксичности. По этим соображениям мы сдержано относимся к применению нефазодона в этой точке Алгоритма. Щелкните по ссылке, чтобы получить дополнительную информацию о нефазодоне (nefazodone).
Существует несколько возможностей добавочной терапии, которые следует рассмотреть сейчас. Они достаточно индивидуальны, зависят от склонности пациента к побочным реакциям, результатов предшествовавшего лечения, коморбидных состояний, предпочтений, высказанных при обсуждении решений, требующих информированного согласия. Так, например, часто рассматривается возможность дополнения терапии литием (13,14). Однако в одном исследовании, где литий дополнял лечение прозаком (fluoxetine), у многих пациентов было зарегистрировано ухудшение. Одновременно, в контрольной группе, где литий добавляли к лечению трициклическими антидепрессантами, отмечалось стойкое улучшение, прослеженное в течение года (15). Мета-анализ 9 исследований эффективности добавления лития к терапии СИОЗС выявил только одно исследование, где литий дополнял терапию ципрамилом (citalopram)(15a). Так что реальных данных об эффективности лития при лечении серотонинергическими антидепрессантами очень мало. При депрессии литий менее эффективен, чем при маниях. Кроме того у пожилых пациентов часто проявляются такие его побочные действия как выраженный тремор, задержки мочи, влияние на деятельность щитовидной железы и почек, выявляемых лабораторными тестами (16).
Добавление к терапии тиреоидных гормонов (T3 появил себя лучше на дозах 25-50 ug/сут)(14) - другая возможность. Чаще его применяли при лечении трициклическими антидепрессантами. При нем достигаются результаты от удовлетворительных до хороших (17). Существует только одно сообщение о дополнении тиреоидными гормонами терапии СИОЗС, пролечены 15 пожилых больных с хорошими результатами, правда, доза прозака (fluoxetine) у них не превышала 20 мг/сут. Это явно недостаточно, чтобы категорично высказаться в пользу эффективности этой лечебной тактики.
Другие возможности дополнения лечения СИОЗС предполагают назначение бета-блокаторов, pindolol (Viskin) и бупропиона (bupropion). Большое количество исследований подтверждает, что pindolol в дозе 2.5 мг 3 раза в день ускоряет действие СИОЗС (например, при добавлении его к прозаку, результаты проявлялись через 10 дней, против 18 при добавлении плацебо (19)). Pindolol, в одном из сообщений, ускорял действие нефазодона (nefazodone)(21). Хотя не все сообщения позитивны. Одно двойное слепое, плацебо контролируемое исследование не обнаружило его эффективности (22). Одно из возможных объяснений этого - низкие дозы бета-блокатора. Проведенные исследования методом позитронно-эмиссионной томографии показали, значимая блокада 5-HT1A рецепторов достигается на дозе 15 мг/сут, а не на 2,5 мг 3 раза в день (22a). Бета-блокатор - хороший выбор, если пациент хорошо его переносит, и у него нет противопоказаний, таких как астма. Существует мнение, что относительным противопоказанием к применению бета-блокаторов является диабет, но ряд последних исследований не показал их влияиния на уровень сахара в крови. Это возможно - один из мифов лечебной практики, не находящий своего подтверждения в исследованиях (22b).
Практические врачи проявляют энтузиазм в отношении бупропиона (bupropion), но реальных исследований этой тактики нет. В одном из исследований, охватившем 23 пациента у 35% были достигнуты хорошие результаты, в то время как у 39% развились выраженные побочные явления, потребовавшие завершения лечения (24). Бупропион является ингибитором Цитохрома P450 2D6, поэтому он способствует повышению содержания в крови метаболитов СИОЗС. Возможно - это один из механизмов его способности усиливать антидепрессивное действие серотонинергических антидепрессантов. Помните, что бупропион противопоказан при расстройствах приема пищи из-за большого риска судорожных припадков у этих пациентов.
Buspirone, по представлениям клиницистов тоже эффективен при дополнении СИОЗС. Но теперь есть два двойных слепых исследования, которые не выявили его преимуществ по сравнению с плацебо (27,28). Правда в одном исследовании был очень высокий ответ на плацебо - 47% (51% на buspirone), что могло исказить результаты. Во втором исследовании вовсе не получено положительных результатов, пациенты с тяжелой депрессией показали небольшое улучшение к концу 4-6 недели. Эти исследования не уменьшают энтузиазма врачей по применению этой лечебной тактики.
Рекомендация #03
(1)Thase ME, Keller MB, Gelenberg AJ, Hirschfeld RMA, Schatzberg AF. Double-blind crossover antidepressant study: sertraline versus imipramine. . American Psychiatric Association Annual Meeting New Research. Miami, Florida; 1995:101-102.
(2) Zajecka JM, Jeffriess H, Fawcett J. The efficacy of fluoxetine combined with a heterocyclic antidepressant in treatment-resistant depression: a retrospective analysis. Journal of Clinical Psychiatry. 1995;56:338-343.
(3) Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB, Jatlow PI. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Archives of General Psychiatry. 1991;48:303-307.
(3a) Levitt AJ, Joffe RT, Kamil R, McIntyre R. Do depressed subjects who have failed both fluoxetine and TCAs respond to the combination? J Clin Psychiatry 1999;60:613-616.
(4) Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, Walsh BT, Woodring S, Bigger JT. Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease. Archives of General Psychiatry. 1987;44:273-275.
(5) Glassman AH, Roose SP, Bigger JTJ. The safety of tricyclic antidepressants in cardiac patients: risk-benefit reconsidered. Journal of the American Medical Association. 1993;269:2673-2675.
(6) Guelfi JD, White C, Hackett D, Guichoux JY, Magni G. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Journal of Clinical Psychiatry. 1995;56:450-458.
(7) Derivan A, Entsuah AR, Kikta D. Venlafaxine: measuring the onset of antidepressant action. Psychopharmacology Bulletin. 1995;31:439-447.
(8) Benkert O, Grunder G, Wetzel H, Hackett D. A randomized, double-blind comparison of a rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in inpatients with major depression and melancholia. Journal of Psychiatric Research. 1996;30:441-451.
(9) Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J, Group VFIS. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. International Clinical Psychopharmacology. 1994;9:139-143.
(9a) Poirier MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression. Double-blind, randomised comparison. Br J Psychiatry 1999;175(July):12-16.
(9b) Cunningham LA and the Venlafaxine XR 208 Study Group. Once-daily venlafaxine XR and venlafaxine IR in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 1997;9(3):157-164.
(9c) Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine XR and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Disord 1999;56:171-181.
(10) Wheatley D, Kremer C. A randomized, double-blind comparison of mirtazapine and fluoxetine in patients with major depression. . American Psychiatric Association Annual Meeting New Research. San Diego, California; 1997:124.
(11) Hopkins HS. Mirtazapine. Biological Therapies in Psychiatry Newsletter. 1997;20:2-4.
(12) Stahl S, Sussman N. Mirtazapine: a clinical profile. Primary Psychiatry. 1997;4:83.
(13) Nierenberg AA, White K. What next? A review of pharmacologic strategies for treatment resistant depression. Psychopharmacology Bulletin. 1990;26:429-460.
(14) Nelson JC. Treatment of antidepressant nonresponders: augmentation or switch? J Clin Psychiatry 1998;59[suppl 15]:35-41. Bauer M, Linden M, Schaaf B, Weber HJ. Adverse effects and tolerability of the combination of fluoxetine/lithium compared with fluoxetine. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996;16:130-134.
(15) Ontiveros A, Fontaine R, Elie R. Refractory depression: the addition of lithium to fluoxetine or desipramine. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1991;83:188-192.
(15a) Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 1999;19:427-434.
(16) Hardy BG, Shulman KI, Zucchero BA. Gradual discontinuation of lithium augmentation in elderly patients with unipolar depression. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1997;17:22-26.
(17) Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression: a meta-analysis. Archives of General Psychiatry. 1996;53:842-848.
(18) Barak Y, Stein D, Levine J, et al. Thyroxine augmentation of fluoxetine treatment for resistant depression in the elderly: an open trial. Human Psychopharmacology 1996;11:463-467.
(19) Perez V et al.. Augmentation of fluoxetine's antidepressant action by pindolol: analysis of clinical, pharmacokinetic, and methodologic factors. J Clin Psychopharmacol 2001;21:36-45.
(20) Maes M et al. Pindolol and mianserin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 1999;19:177-182; McAskill R, Mir S, Taylor D. Pindolol augmentation of antidepressant therapy. Br J Psychiatry 1998;173:203-208.
(21) Bakish D, Hooper CL, Thornton MD, Wiens A, Miller CA, Thibaudeau CA. Fast onset: an open study of the treatment of major depressive disorder with nefazodone and pindolol combination therapy. New Clinical Drug Evaluation Unit Program. Boca Raton, Florida; 1997.
(22) Perez V, Soler J, Puigdemont D, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of pindolol augmentation in depressive patients resistant to SSRIs. Arch Gen Psychiatry 1999;56:375-379.
(22a) Rabiner EA et al. Pindolol augmentation of SSRIs: PET evidence that the dose used in clinical trials is too low. Am J Psychiatry 2001;158:2080-2082.
(22b)Paauw DS. Did we learn evidence-based medicine in medical school? Some common medical mythology. In: Geyman JP, Deyo RA, Ramsey SD, eds. Evidence-based clinical practice: concepts and approaches. Butterworth Heinemann. Boston, 2000:13-19.
(23) Bodkin JA, Lasser RA, Wines JDJ, Gardner DM, Baldessarini RJ. Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial responders to antidepressant monotherapy. Journal of Clinical Psychiatry. 1997;58:137-145.
(24) Boyer WF, Feighner JP. The combined use of fluoxetine and bupropion. American Psychiatric Association Annual Meeting, New Research. San Francisco, CA. 1993:NP746.
(25)Bupropion (Zyban) for smoking cessation. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 1997;39:77-78.
(26) Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepressant. Journal of Clinical Psychiatry. 1992;53[suppl 9]:5-18.
(27) Landen M, Bjorling G, Agren H., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of buspirone in combination with an SSRI in patients with treatment-refractory depression. J Clin Psychiatry 1998;59:664-668.
(28)Appelberg BG et al. Patients with severe depression may benefit from buspirone augmentation of SSRIs: results from a placebo-controlled, randomized, bouble-blind placebo wash-in study. J Clin Psychiatry 2001;62(6):448-452
